亞低溫治療在心肺復蘇后患者中的應用進展

趙旭巖，隋欣

(哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院麻醉科，哈爾濱 150081)

心搏驟停的發病率與病死率在全球范圍內均處于較高水平，需及時通過心肺復蘇(cardiopulmonary resuscitation，CPR)進行搶救[1]。CPR可有效恢復心搏驟停患者的心率和自主呼吸，但即使進行了有效的CPR，患者仍有較高的死亡風險[2]。在我國，心搏驟停患者的生存率低于17%[3]。相關研究認為，除心臟功能損傷外，心搏驟停患者死亡的原因還包括早期不可逆的神經功能損傷[4]。心搏驟停患者的成功蘇醒不僅取決于自主呼吸與循環的恢復，腦恢復也同樣具有關鍵作用，因此確切的腦保護措施也尤為重要。亞低溫治療(therapeutic hypothermia，TH)對于心搏驟停患者的神經功能損傷療效確切。2005年，TH被美國心臟協會、心肺復蘇及心血管急救指南推薦為CPR后的腦復蘇方式[5]。相關研究證明，TH可顯著改善CPR后心搏驟停患者的神經功能，且能夠提高患者的生存率[6]。TH治療方式主要包括局部使用冰袋、冷水浸泡、降溫毯等，通過物理方法達到體表降溫的目的，從而實現腦保護、心功能保護等作用[7]。但TH治療也存在一定缺陷，可導致患者寒戰、心血管效應等不良反應[8]。雖然TH對CPR后患者的療效確切，但TH在CPR后患者中的應用普及率仍較低。現就TH在CPR后患者中的應用進展予以綜述。

1 TH對CPR的作用機制

1.1腦保護 腦死亡被認為是CPR后心搏驟停患者高死亡風險的重要原因之一，積極采取相關措施減輕患者腦損傷是降低心搏驟停患者病死率的關鍵[9]。心搏驟停可中斷腦部供血、阻礙腦部神經元的能量代謝過程、增加自由基、誘發氧化應激反應，使腦細胞發生繼發性缺血，最終導致再灌注損傷[10]。嚴重的腦損傷會對患者健康造成極大威脅，導致腦死亡，使患者進入植物狀態甚至死亡。因此，探索及時、有效的腦保護措施極為重要。TH具有確切的腦保護作用，適用于CPR后患者的治療。嚴浩和李貝[11]研究發現，TH與CPR同時實施對心搏驟停患者的搶救具有積極作用，腦保護作用更理想，且可提高患者的生存率。TH的腦保護機制主要包括：①通過減慢腦細胞新陳代謝減輕腦組織缺血缺氧，從而減少腦神經元凋亡，達到腦保護目的[12]；②通過降低腦組織局部溫度減少腦細胞能量消耗，從而降低炎癥細胞的含量，保護神經膠質細胞和神經元[13]。李國吾等[14]研究表明，TH可升高CPR后患者的格拉斯哥昏迷評分，降低病死率，證實TH具有積極的腦保護作用。TH的腦保護作用已在中華醫學會神經病學分會神經重癥協作組2015年發布的《神經重癥低溫治療中國專家共識》中得到肯定，該指南推薦將TH用于CPR后患者[15]。但TH的最佳治療時機、治療方式目前尚不明確，TH在CPR后患者中的應用仍未普及。如司金春等[16]研究探討TH的時機發現，TH開始時間越早，腦保護作用效果越好。魏捷等[17]對TH的方式進行探討，結果發現，與體表降溫相比，體外血液冷凍效果更佳。因此，在未來應繼續探討和明確TH治療的最佳時機和方式。

1.2心功能保護 心搏驟停會損傷心肌內皮細胞，造成心肌缺血，導致心功能損害；同時，CPR治療期間阿托品、腎上腺素等藥物的使用也會誘導β腎上腺素能受體活化，使腎上腺素水平和血管收縮壓升高，增加心肌耗氧量，且心肌再灌注也可加重心肌損傷，導致心功能受損，因而CPR后患者常出現心肌功能障礙[18]。此外，心搏驟停后心肌細胞損傷可導致多個重要器官組織基礎代謝能力降低，而CPR再灌注損傷導致大量炎癥因子分泌，進一步加重炎癥反應和器官組織損傷，形成惡性循環，甚至引起CPR后綜合征、肝腎彌漫性病變等[19]。杜蘭芳等[20]調查發現，45%～60%的心搏驟停患者在自主循環恢復后會發生不同程度的心功能障礙，進一步造成血流動力學紊亂，增加死亡風險。因此，在CPR后對患者實施合理干預，改善心功能、減輕心功能損傷程度尤為重要。蔣宇飛[21]研究顯示，給予CPR后患者TH聯合氧化樟腦注射液治療后，患者左心室射血分數、心排血量以及心臟指數均高于僅采用氧化樟腦注射液治療的患者，且采用TH聯合氧化樟腦注射液治療患者的白細胞介素水平低于僅采用氧化樟腦注射液治療患者，說明TH治療可改善CPR后患者的心功能，下調炎癥因子水平。TH治療能夠通過抑制CPR治療后心搏驟停患者的炎癥反應，增強心肌對缺氧、缺血的耐受力，同時有利于調節患者微循環，減輕心肌缺血損傷，繼而發揮保護心肌功能的作用[22]。王齊兵等[23]研究表明，TH治療可改善心搏驟停患者的血氣指標以及缺血、缺氧狀態，調節心肌酶和心功能指標，減輕心肌損傷，繼而保護心功能，提高搶救的成功率，證明了TH在院外心搏驟停患者搶救中的應用價值。但TH改善CPR后患者心功能的具體機制目前尚未明確，還需要未來進一步開展大樣本、長時間研究的證實，以指導未來TH在CPR后患者中的合理應用。

1.3肺功能保護 心搏驟停患者在CPR后往往存在肺淤血、肺水腫等肺功能障礙，導致肺功能減退，而肺功能減退將影響患者的氣體交換功能，增加肺水腫發生的風險(尤其是肺泡毛細血管間隙水腫)，導致低氧血癥、高碳酸血癥等合并癥的發生，進一步加重病情，對預后產生不良影響[24]。此外，CPR后肺水腫的發生還會降低通氣功能，減少肺泡數量，使患者進入缺氧狀態，誘發大量炎癥因子釋放，繼而影響患者恢復[25]。因此，臨床應密切監測CPR后患者的肺功能變化，并及時采取干預措施。劉延媛[26]研究發現，CPR后TH可顯著降低氣道峰壓和呼吸道阻力，改善肺通氣功能，減緩機體代謝，減少肺部負擔，而且有利于改善組織缺血再灌注，減輕肺損傷，具有一定的肺功能保護作用。TH能夠保護CPR后患者的肺功能，并通過多種機制發揮作用。一方面，TH可減輕缺血再灌注造成的繼發性損害，包括炎癥反應、細胞凋亡、氧化應激、氧供需失衡等[27]；另一方面，TH治療可以減緩機體的代謝，改善肺靜態順應性，減少肺部負擔，減輕肺損傷[28]。崔嵩等[29]通過動物實驗探討了TH對急性呼吸窘迫綜合征犬肺功能的影響，結果發現，TH后急性呼吸窘迫綜合征犬肺血管通透性指數及血管外肺水指數均升高，肺靜態順應性降低，說明TH可改善急性呼吸窘迫綜合征犬的肺血流動力學狀態和肺功能。但目前臨床關于TH對CPR后患者肺功能影響的相關研究較少且處于初期試驗階段，還需要大量研究的證實。

1.4降低乳酸含量 心搏驟停后患者發生缺氧、缺血，導致腦細胞能量不足，故腦細胞需要通過糖酵解途徑獲取能量，因此增加了腦細胞中的乳酸合成分泌，而大量的乳酸會產生毒性，損傷腦細胞[30]。同時，心搏驟停后引起的腦損傷會促進去甲腎上腺素、腎上腺素的分泌，刺激肌肉、肝臟等組織中的糖原分解，繼而增加血乳酸水平[31]。而TH具有降低血乳酸水平的效果，能夠顯著減輕因乳酸水平過高產生的毒性作用，TH通過低溫作用對腦細胞活動產生暫時性抑制作用，使腦細胞所需能量減少，以緩解腦細胞能量不足，從而減少糖酵解活動，降低乳酸水平，減輕乳酸對腦功能的損傷[32]。同時，低溫可以降低腦耗氧量和腦脊液壓力，如體溫降至30 ℃，腦耗氧量可降至正常的50%左右，腦脊液壓力降至正常的56%左右，以保證細胞能量代謝與腦血流的正常，從而降低顱內壓力、減少乳酸堆積[33]。另外，TH可降低患者體溫、抑制腦脊液中的乙酰膽堿，有利于抑制缺血后急性高血壓反應，具有血腦屏障保護作用，同時還可有效降低乳酸水平[34]。湯旭惠等[35]研究發現，經TH+CPR治療10 d 心搏驟停患者的乳酸水平顯著低于僅CPR治療患者[(0.32±0.21)mmol/L比(0.94±0.33)mmol/L]，說明TH具有降低血乳酸的作用。陶冉等[36]通過動物實驗發現，低溫腎上腺素組大鼠CPR后4 h的血漿乳酸水平低于常溫腎上腺素組，證實TH的降乳酸作用確切。

2 TH的應用

2.1TH的時間窗 一般認為，TH開始時間越早，腦保護效果越好，在CA發病后6 h內，通過合理的TH能夠達到最佳的療效，可極大限度地發揮TH的作用；在CA發病后24 h內，行TH亦對CA患者預后具有積極作用[37]。趙萬勇等[38]通過動物實驗研究發現，TH 15 min組的療效高于TH 2 h組，而TH 4 h組顱腦創傷大鼠的療效與TH 2 h組相當，表明適當延遲TH的時間窗有利于減少神經細胞凋亡，改善病情。李政榮等[39]研究發現，在不同時間窗內，經TH治療重型顱腦損傷大骨瓣減壓術后患者的效果也不同，與術后6～12 h時間窗組相比，術后36～48 h時間窗組患者腦水腫消退效果更好。目前對TH時間窗的選擇尚有爭議，臨床應根據患者的具體情況進行選擇。

2.2TH的降溫方式 TH的降溫方式主要包括藥物降溫、血液降溫、體腔降溫以及體表降溫等，各種方式各具利弊。藥物降溫通常使用氯丙嗪、復方氨林巴比妥注射液、對乙酰氨基酚等達到降溫目的，安全性較高，使用較為方便，但藥物降溫的效果有限，需要其他低溫技術的輔助。血液降溫是效果最好的降溫方式，可迅速降低體溫，但體溫變化不易控制，且可能存在較強的侵襲性。體腔降溫通過腹腔或胸腔灌注0.9%氯化鈉溶液達到降溫的目的，是手術過程中常用的降溫措施，但易引起心律失常、心室顫動等，對患者造成不良影響，危險性較高。而體表降溫是最簡便、最常見的降溫方式，包括放置冰袋、使用TH治療儀等，安全性較高，但體表降溫時間較長，且體溫較難控制。王槐英等[40]研究顯示，顱內感染伴高熱患者應用TH治療儀降溫的有效率可達98.8%(88/89)，說明TH治療儀降溫效果較好。

3 TH的不良反應

雖然TH療效較好，可有效恢復CPR后心搏驟停患者的腦功能，但也會導致某些不良反應。TH主要的不良反應包括寒戰、心律失常、低血壓等，部分患者還可能出現凝血功能障礙、腸道功能受損等。

3.1寒戰 寒戰是TH常見的生理反應，可造成氧耗增加，同時增加代謝率和心肌耗氧量，加重呼吸負擔[41]。寒戰不僅可影響TH的神經保護作用，導致治療后部分甚至全部神經保護功能的喪失，還對CPR后患者心功能的恢復產生不利影響[42]。秦克秀等[43]研究表明，TH雖然可有效改善CPR后心搏驟停患者的預后，但也會引起寒戰、心律失常等不良反應，因此要選擇合適的治療時間窗，控制低溫時間。在治療期間，對于可能發生寒戰的患者，通過皮膚保暖等措施可預防寒戰的發生，同時有利于減少寒戰預防藥物的用量；而對于已經發生寒戰的患者，可通過麻醉藥、鎮靜藥、肌松藥等治療緩解或消除寒戰[44]。

3.2心律失常 低溫使個體產生心血管效應，導致部分患者在TH時發生心律失常。劉國棟和蘭青[45]通過薈萃分析觀察TH的有效性和安全性，結果發現，經TH治療重型顱腦損傷患者的心律失常發生率顯著升高，說明TH可能增加心律失常的發生風險。但是宋向奇等[46]研究發現，行TH的重型顱腦損傷患者無心律失常發生率升高的現象。綜上可見，TH是否會增加心律失常的發生率目前尚不明確。

3.3其他 除寒戰、心律失常外，TH期間還可能引起血小板減少、感染、胃腸道反應等不良反應[47]。TH可能會引起凝血功能障礙，通常情況下輕度低溫(35 ℃)對人體的凝血功能無顯著影響，但體溫低于35 ℃時，機體血小板計數減少，導致血小板功能障礙，進而造成凝血功能障礙[48]。溫度過低會抑制纖溶酶原激活物，波及凝血酶動力學，增加凝血功能障礙的發生風險[49]。然而，目前多認為TH具有改善凝血功能的作用，并不會引起凝血功能障礙。例如，袁陸濤等[50]研究顯示，經TH治療12 h后的重型顱腦損傷患者的凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間及血漿凝血酶時間均高于未經TH治療的重型顱腦損傷患者。此外，TH引起的不良反應還包括腸道功能受損、腎功能異常等，但相關研究較少，未來應拓寬研究范圍，進一步探討降低不良反應發生率的相應措施，提升TH的安全性。

4 小 結

TH對CPR后患者的療效確切，可有效提高心搏驟停患者的生存率。TH具有保護神經功能、改善心肺功能、促進凝血功能恢復、減少乳酸分泌等作用。目前，關于TH在CPR后患者中的療效研究較多，加深了臨床對TH的認識，但TH在CPR后患者中的應用尚未普及，需要進一步研究。另外，在TH治療中仍存在引發寒戰、心律失常等不良反應的風險，不僅影響TH的腦保護、心功能保護等功能，還會影響患者預后。未來應深入研究探討可行的解決方案，探索合理的預防措施和應對方式，提高TH的安全性。