吉非替尼聯合西黃丸治療晚期非小細胞肺癌的療效評價

馬常天

（山東中醫藥大學附屬醫院（菏澤市中醫醫院）胸心外科，山東 菏澤274000）

晚期非小細胞肺癌（advanced non-small cell lung cancer，ANSCLC）患者往往已不適合手術治療，為提高患者生存質量、延長生存時間，臨床多以綜合化療為主，目前仍具有重要治療作用[1-2]。但有效率僅為30%左右，遠遠無法滿足患者及醫務工作者的要求[3]。隨著醫學理念及醫學技術的快速發展，分子靶向藥物（molecular targeted drugs，MTD）的臨床應用逐漸成為ANSCLC 治療的重要選擇。目前我們在臨床又發現MTD 聯合西黃丸（Xihuang Pills，XP）治療近期療效更好，不良反應更少。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015 年9 月至2018 年12 月我院收治的ANSCLC 患者21 例，男12 例，女9 例；年齡41～76（59.21±4.52）歲；本組患者均經實驗室檢查、胸腹CT、PET-CT、ECT、病理檢查確診患有ANSCLC，首次接受MTD 聯合XP 治療，患者的生命體征平穩，患者均簽署知情同意書，均經醫院倫理委員會批準。排除曾接受過表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）MTD 治療及意識障礙患者。病理類型：腺癌11 例，鱗癌8 例，鱗腺癌2 例；依據國際抗癌聯盟（union for International cancer control，UICC）TNM 臨床分期：ⅢB 期7 例，Ⅳ期14 例；美國體能狀態評分（Zubrod-ECOG-WHO，ZPS，5 分法）：0～1 分13 例，2 分8 例。

1.2 治療方法 本組21 例患者均接受單藥吉非替尼聯合西黃丸（XP）治療。吉非替尼（阿斯利康公司（AstraZeneca UK Co.，Ltd） 生 產， 國 藥 準 字J20100014；規格：0.25g×10s），1 片/次，每日1 次。無1例患者因不良反應而停止使用吉非替尼治療。西黃丸（北京同仁堂科技發展股份有限公司（Tongrentang Technology Development Co.，Ltd）， 國 藥 準 字31Z21000，批號15042128，規格：3g/瓶、20 粒/g），主要成分：人工麝香、體外培育牛黃、醋乳香、醋沒藥，功能主治：清熱解毒，和營消腫；用于癰疽疔毒、瘰疬、流注、癌腫等。口服，3 g/次，每日2 次。至少3 周。

所有患者在用藥前、用藥后15 天進行血常規、腫瘤標志物（CA125、CEA）、心電圖、CT 等檢查，客觀評價臨床療效，并每月進行1 次隨訪。治療期間均予以營養支持、止吐等全面支持治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 觀察患者的近期療效 按照實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[4]：疾病進展（disease progression，DP）：治療后，癌灶的長徑總和與治療前相比增加≥20%，或者是有新發的癌變；部分緩解（partial remission of disease，PR）：治療后癌灶的長徑總和較治療前縮小≥30%，且持續時間≥4 周；完全緩解（complete remission of disease，CR）：癌灶經藥物治療后基本消失，且至少維持4 周；疾病穩定（stable disease，SD）：癌灶變化情況介于部分緩解與疾病進展之間，即癌灶長徑總和縮小＜30%或其增長＜20%。疾病緩解率（disease remission rate，DRR）=（CR+PR）/總例數×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。

1.3.2 隨訪并統計患者的總生存期（overall survival，OS；指治療開始至隨訪結束或患者死亡）和無進展生存期（progression-free survival，PFS；指治療開始至疾病進展發生或死亡）的平均值。

1.3.3 用藥期間觀察藥物不良反應情況，包括惡心、嘔吐、腹瀉、皮膚異常，白細胞計數、中性粒細胞計數、血紅蛋白水平、血小板計數、AST/ALT 水平等，并按0～Ⅳ級進行評價[5]，分級愈高，不良反應愈嚴重。

1.4 統計學方法 采用吳自芳等[6]統計學方法，全部數據初步以Epi Data 3.1 軟件校正，隨后將數據庫轉化為SAS 數據集應用SAS 9.4 軟件進行分析。

2 結果

本組患者中，疾病穩定（SD）10 例，部分緩解（PR）8 例，疾病進展（DP）3 例，完全緩解（CR）8 例，疾病緩解率（DRR）38.09%（8/21），疾病控制率（DCR）85.71%（18/21）。用藥治療后隨訪6～24 個月，36 例患者中死亡3 例，無進展生存期（PFS）5～14（7.12±0.93）個月，總生存期（OS）6～24（10.23±1.10）個月。

用藥期間，全組患者中，出現惡心、嘔吐Ⅰ度1 例（4.76%）；AST/ALT 水平升高Ⅱ度1 例（4.76%）；皮疹Ⅰ度4 例（19.04%）、Ⅱ度1 例（4.76%）；腹瀉Ⅰ度2例（9.52%）。

3 討論

目前，對ANSCLC 的治療仍是采取以放、化療為主的綜合治療手段[7-8]。化療雖能控制癌細胞進展，改善患者生存質量，延長生存時間；然而，多次的放、化療會引發惡心嘔吐、血小板下降等不良反應[9]。除放、化療等治療方法之外，分子靶向治療（molecular targeted therapy，MTT）在ANSCLC 中的應用也越來越多[10-11]，MTT 是一種針對腫瘤特有的和依賴的驅動基因（driver gene，DG）進行打擊的藥物治療方法，具有針對性強、療效確切、副作用輕的特點。其作用原理是根據癌細胞和正常細胞在代謝等方面的生物學差異，進行特定靶點根除，進而誘發癌細胞的凋亡，抑制癌細胞增殖，實現抗癌作用。目前最常用的靶向治療藥物是吉非替尼（又名易瑞沙），是一種選擇性EGFR 酪氨酸激酶抑制劑，適用于治療接受過化療或不適于化療的局部晚期或轉移性NSCLC。此外，在劑量方面，每日0.25g，1 片/次，可起到穩定的治療作用。

自古以來，對惡性腫瘤的治療，中醫上就認為熱證是其常見證型，大多與痰、瘀、毒、熱有關，首先清熱解毒，進而化痰散結、活血化瘀是一貫遵循的方法。尤其對于ANSCLC 治療，應以清熱解毒、化痰散結、活血化瘀、扶正祛邪為治則；貫穿于ANSCLC 治療的各個階段，并發揮重要治療作用。隨著中醫藥的發展革新，提出了“組分中藥”的理念，這是一種新型的中藥復方制劑，是由中草藥的有效成分配伍而成的現代中藥，而且，完全是在中醫藥理論指導下，遵循傳統方劑的配伍理論。由于其具有多途徑、多環節、多成分和多靶點等特點，逐漸應用于腫瘤的研究與治療。

XP 屬于清熱解毒的代表方劑之一，以清熱解毒為主，兼有消腫散結的功效，適用于各種癌癥治療或輔助治療。方中牛黃味苦性寒，氣味芳香；長于清熱解毒，化痰散結。麝香辛香走竄，活血散結，通經活絡。二藥合用，相得益彰，具有較好的化痰散結、消腫潰堅的功效。乳香、沒藥以活血散瘀、消腫止痛為主。牛黃得麝香辛竄之助，化痰力效增強；麝香得牛黃寒涼之性，辛竄則無增熱之患，故解毒、化痰、散結之效穩而力宏。全方諸藥物相伍，以清熱解毒、豁痰散結藥見長，活血祛瘀藥輔次，以達到消癰、散瘀、破結之效。目前，XP 多用于治療乳腺癌、宮頸癌等惡性腫瘤[12]，關于其在治療ANSCLC 中研究報道較少。

有關研究表明[13]，火熱毒邪與ANSCLC 有著密切聯系，熱毒是ANSCLC 的主要致病原因之一，熱證是ANSCLC 的一個主要證候，某些抗腫瘤治療（anti-tumor therapy，ATT）毒副作用（toxic side effect，TSE）也可呈現熱毒癥狀，所以，中醫采用清熱解毒治療ANSCLC 本身的熱毒證和西醫ATT 產生的TSE 的熱毒證，均是本于《內經》“熱者寒之”、“溫者清之”這一正治之法。從中醫辯證論治上講，XP 不僅對ANSCLC有治療作用，而且對患者術后或放、化療產生的各種不良反應以及TSE，如骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎功能損害等都有較好的緩解作用。而且，在治療上，安全可靠，不會對人體產生新破壞，很適合諸如ANSCLC 以及其他癌癥患者使用。雖然XP 用于治療腫瘤的效果在古代書籍有著明確的記載，但目前在臨床運用上，XP 一般都是在西醫術后或者放、化療的基礎上聯合運用，有較好的療效。本研究結果證實，在中醫辨證論證治基礎上，XP 對ANSCLC 本身的熱毒證和ATT 產生的TSE 的熱毒證兩方面效果，均明顯優于吳自芳等[6]吉非替尼單藥治療ANSCLC 的研究結果，且沒有另外發現新的副作用。總之，XP 對ANSCLC 本身熱毒證以及ATT 產生的TSE 的熱毒證的治療效果來看，可以切實減輕或消除患者癥狀，提高患者生存質量，延長生存時間。此外，該藥的安全性較高。

綜上所述，吉非替尼對ANSCLC 有很好的治療效果，但是也存在治療上的局限性和副作用。如果在中醫辨證論治基礎上聯合XP，可以顯著改善ANSCLC 本身及與治療有關的熱證或熱毒證的癥狀，提高生存質量，延長生存時間，減輕TSE 的發生率及程度，值得推廣應用。