雙相情感障礙患者治療的研究進(jìn)展

周佳男，劉媛媛，楊程皓

(天津市安定醫(yī)院 a.精神科，b.精神衛(wèi)生研究所，天津 300222)

雙相情感障礙(bipolar disorder，BD)是一組常見的精神障礙，主要表現(xiàn)為抑郁和躁狂混合發(fā)作，并伴有生理、心理、認(rèn)知、行為等方面的異常變化[1]。BD患者自殺率、致殘率均較高，且患者社會功能低下，給家庭及社會均造成較大負(fù)擔(dān)，但BD早期識別率低，可能錯(cuò)過治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致病程遷延，且經(jīng)綜合性治療后復(fù)發(fā)率仍較高[2]。因此，提高療效、預(yù)防BD復(fù)發(fā)或減少復(fù)發(fā)是精神科研究的主要方向[3]。目前，BD患者的治療方式主要包括藥物治療和非藥物治療，且以藥物治療為主，非藥物治療為輔[4]。常見的鋰鹽治療可對BD患者具有一定的治療作用，但效果因人而異，僅部分BD患者可以通過常規(guī)鋰鹽治療獲得滿意療效[5]。近年來，隨著治療藥物的不斷研發(fā)和應(yīng)用，BD患者的治療現(xiàn)狀顯著改善。但BD的治療難度仍較大，預(yù)后仍較差，治療藥物除應(yīng)具有較好的療效和安全性外，還應(yīng)具有預(yù)防復(fù)發(fā)的作用，且不能造成情感轉(zhuǎn)向[6]。作為輔助治療方案的非藥物治療，尤其是心理治療，因能改善患者不良心理狀態(tài)而備受關(guān)注，相關(guān)研究也逐漸增多[7]。現(xiàn)就BD患者治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 藥物治療

1.1傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑 傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑對于抑郁和躁狂均可起到治療和預(yù)防作用，同時(shí)還可避免抑郁和躁狂轉(zhuǎn)相。傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑主要包括鋰鹽、抗癲癇藥物等。

1.1.1鋰鹽 碳酸鋰是最常見的鋰鹽，同時(shí)也是目前公認(rèn)的心境穩(wěn)定劑，具有確切的防治抑郁、躁狂發(fā)作的作用，同時(shí)不會增加抑郁、躁狂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。碳酸鋰通過穩(wěn)定BD患者情緒，維持情感的良好狀態(tài)，達(dá)到治療效果。作為常見的心境穩(wěn)定劑，碳酸鋰可有效降低患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)。周紹宇等[9]研究表明，應(yīng)用碳酸鋰緩釋片治療，可降低BD患者的Bech-Rafaelsen躁狂量表評分和持續(xù)操作測試評分。表明碳酸鋰不僅可改善BD患者的躁狂癥狀，同時(shí)還可穩(wěn)定患者心境，提高患者注意力。潘曉鷗等[10]研究發(fā)現(xiàn)，加用碳酸鋰治療的BD患者的治療總有效率高于未應(yīng)用碳酸鋰治療的BD患者[73.33%(22/30)比56.67%(17/30)]，說明碳酸鋰與其他藥物聯(lián)合可提高BD療效。但碳酸鋰抗自殺效果起效時(shí)間較長，因此對于自殺風(fēng)險(xiǎn)較高的重度BD患者療效一般，且停藥后患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)可能增加[11]。另外，應(yīng)用碳酸鋰的不良反應(yīng)較多，如腹瀉、便秘等。碳酸鋰用于BD的治療劑量與中毒劑量相近，如果出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉、嘔吐甚至意識障礙，有可能為鋰鹽中毒，因此在碳酸鋰應(yīng)用過程中應(yīng)動態(tài)監(jiān)測患者血藥濃度。另外，還可以在碳酸鋰治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他藥物治療，一方面可以提高重度BD患者療效，縮短起效時(shí)間，另一方面可減少不良反應(yīng)發(fā)生，保證治療的安全性。

1.1.2抗癲癇藥物 目前，治療BD的抗癲癇藥物主要包括丙戊酸鹽、卡馬西平、拉莫三嗪等，這些藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且較少引起認(rèn)知功能損害。在常見抗癲癇藥物中，拉莫三嗪和丙戊酸鹽治療BD的效果最為顯著，其中拉莫三嗪對雙相維持期BD患者的療效較好，但對雙相抑郁患者的療效不理想，對躁狂患者的療效很差；而丙戊酸鹽對躁狂患者的療效最好，對雙相抑郁、雙相維持期患者的療效均較差[12]。可見，抗癲癇藥物在治療BD時(shí)具有選擇性，針對不同類型BD患者選擇相應(yīng)療效更好的藥物，可提高整體治療獲益。同時(shí)，抗癲癇藥物也有各自特殊的治療作用，如丙戊酸鹽對于快速循環(huán)型的BD患者具有理想的治療效果[13]。但應(yīng)用抗癲癇藥物也可能會出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，如過敏性皮疹、惡心、嘔吐、震顫等，還可能導(dǎo)致中毒性肝臟損害。

1.1.2.1丙戊酸鹽 丙戊酸鹽是常見的用于治療BD的抗癲癇藥物，具有抗抑郁和抗躁狂的作用。丙戊酸鹽治療躁狂型BD患者的效果與鋰鹽相當(dāng)，且與鋰鹽相比，丙戊酸鹽的不良反應(yīng)更少，故可作為鋰鹽的替代藥物[14]。蘭寒菊等[15]比較了碳酸鋰(對照組)與丙戊酸鹽(觀察組)對BD患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的Bech-Rafaelsen躁狂量表評分、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)評分以及不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組。表明丙戊酸鹽治療BD患者的療效優(yōu)于碳酸鋰，且不良反應(yīng)更少，安全性更高。雖然丙戊酸鹽是治療BD的一線藥物，但目前丙戊酸鹽治療BD的相關(guān)研究主要針對緩解期患者，對急性發(fā)作期BD患者的療效尚未得到證實(shí)。由于不同個(gè)體對丙戊酸鹽的反應(yīng)不同，丙戊酸鹽在BD治療范圍方面存在一定的局限性[16]。但也有研究證實(shí)，丙戊酸鹽聯(lián)合抗抑郁劑治療可提高BD治療的有效性，如王鈺[17]通過比較丙戊酸鈉聯(lián)合齊拉西酮與丙戊酸鈉聯(lián)合奧氮平治療BD患者的效果，發(fā)現(xiàn)這兩種方案均可獲得一定療效，且丙戊酸鈉聯(lián)合齊拉西酮方案更優(yōu)。但丙戊酸鹽仍可能導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生，如胃腸道反應(yīng)和皮膚過敏等，因此應(yīng)及時(shí)監(jiān)測BD患者的丙戊酸鹽血藥濃度，血藥濃度過高可能會導(dǎo)致肝損害、呼吸抑制等，甚至死亡。今后需進(jìn)一步探索如何減少丙戊酸鹽治療的不良反應(yīng)，保證治療的安全性。

1.1.2.2卡馬西平 卡馬西平是一種常見的抗癲癇藥物，對BD患者療效確切，可抑制躁狂發(fā)作[18]。卡馬西平抗躁狂效果顯著，但對抑郁患者的療效較差，且預(yù)防抑郁復(fù)發(fā)的作用不理想。同時(shí)，卡馬西平的安全性較低，不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，且其與鋰鹽聯(lián)合使用還可能引發(fā)嚴(yán)重的神經(jīng)毒性反應(yīng)。如徐政權(quán)[19]通過對卡馬西平致BD患者嚴(yán)重過敏反應(yīng)的案例進(jìn)行分析指出，在卡馬西平治療過程中應(yīng)及時(shí)監(jiān)測患者的血藥濃度，調(diào)整藥物使用劑量。全斌等[20]研究表明，卡馬西平中毒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)控制卡馬西平的使用。陳策等[21]的調(diào)查研究顯示，在BD患者的藥物治療中，卡馬西平使用較少。因此，卡馬西平的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值仍有待進(jìn)一步探究。

1.1.2.3拉莫三嗪 拉莫三嗪也是用于治療BD的抗癲癇藥物，具有較理想的抗抑郁效果。其通過抑制神經(jīng)元細(xì)胞鈣、鈉通道，穩(wěn)定機(jī)體神經(jīng)膜，達(dá)到預(yù)防抑郁的目的[22]。同時(shí)，拉莫三嗪還具有抑制天門冬氨酸、谷氨酰胺等機(jī)體興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的作用，不僅可抵抗雙相環(huán)性情緒，還能減少β腎上腺素受體分泌，發(fā)揮抗抑郁之效[23]。李植祥[24]研究發(fā)現(xiàn)，拉莫三嗪治療BD患者的HAMD評分降低，但與碳酸鋰治療BD患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組治療有效率比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明拉莫三嗪的療效與碳酸鹽相當(dāng)。此外，拉莫三嗪鎮(zhèn)靜效果弱，對人體記憶能力、精神運(yùn)動等的影響較小；且與碳酸鹽、丙戊酸鈉相比，拉莫三嗪的不良反應(yīng)發(fā)生率較低[25]。施萬平等[26]研究發(fā)現(xiàn)，拉莫三嗪治療BD的不良反應(yīng)發(fā)生率低于碳酸鋰[22%(10/45)比40%(18/45)]，表明拉莫三嗪的安全性較好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。即使應(yīng)用拉莫三嗪產(chǎn)生了不良反應(yīng)，其程度也較輕，一般可自行緩解。但不同類型BD患者應(yīng)用拉莫三嗪的療效是否存在差異目前尚不明確，仍需進(jìn)一步深入研究。

1.2非典型抗精神病藥物 非典型抗精神病藥物主要包括奧氮平、利培酮、喹硫平等。其安全性較高，較少產(chǎn)生錐體外系癥狀。非典型抗精神病藥物治療BD的療效理想，且不會引起不良反應(yīng)，可提高患者治療的依從性[27]。但目前關(guān)于單獨(dú)使用第二代抗精神病藥物治療BD的研究較少，且部分非典型抗精神病藥物會引起一定不良反應(yīng)。

1.2.1奧氮平 奧氮平是目前被廣泛認(rèn)可的非典型抗精神病藥，應(yīng)用于BD患者療效確切。在BD治療中，奧氮平對躁狂、抑郁癥狀均有理想療效[28]。單獨(dú)使用奧氮平即可迅速緩解雙相Ⅰ型障礙患者的躁狂癥狀，且患者耐受性較好[29]。貢永寧等[30]研究分析奧氮平治療BD患者的療效和安全性，結(jié)果顯示，奧氮平治療BD療效確切，且不會對尿酸水平產(chǎn)生影響，同時(shí)不良反應(yīng)少、安全性好。此外，奧氮平還常與傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑聯(lián)合用于BD患者的治療。與單獨(dú)使用傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑相比，奧氮平聯(lián)合傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑可顯著改善躁狂急性期BD患者的癥狀，同時(shí)還可降低復(fù)發(fā)率和自殺率[31]。劉超[32]研究顯示，在常規(guī)治療BD方案的基礎(chǔ)上增加低劑量奧氮平可以提高療效，促進(jìn)躁狂患者癥狀改善，同時(shí)可減少傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑的使用劑量，確保治療的安全性。目前，臨床尚缺乏奧氮平聯(lián)合不同傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑的對比研究，未來應(yīng)增加這方面的研究，以明確奧氮平最佳的聯(lián)合應(yīng)用方案。

1.2.2利培酮 利培酮單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療BD均可獲得較理想的療效。利培酮可以平衡拮抗多巴胺與5-羥色胺，有效緩解BD患者的抑郁癥狀[33]。張仕欣[34]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)利培酮與奧氮平治療分裂樣精神障礙患者的陽性和陰性癥狀量表評分均降低，且有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率相近。可見，利培酮的療效與奧氮平相當(dāng)，且安全性較好。研究表明，利培酮穩(wěn)定心境的效果理想，聯(lián)合碳酸鋰、丙戊酸鹽等傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑可獲得更好的療效[35]。白金娟等[36]應(yīng)用丙戊酸鈉與利培酮聯(lián)合治療癲癇所致的精神障礙發(fā)現(xiàn)，其不僅可以減輕癥狀，還可以提高患者的認(rèn)知功能，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。但目前應(yīng)用利培酮治療BD的相關(guān)研究較少，利培酮對BD患者的療效與安全性尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.2.3喹硫平 喹硫平屬于苯二氮類藥物，可作用于海馬、杏仁核等大腦系統(tǒng)及腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)情緒反應(yīng)，對抑郁、躁狂具有一定的治療作用[37]。喹硫平可有效改善BD患者的抑郁和躁狂癥狀。簡煒穎[38]通過對比喹硫平(觀察組)與碳酸鋰(對照組)治療BD患者的療效發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的HAMD評分低于對照組，表明喹硫平治療BD的療效優(yōu)于碳酸鋰。另外，喹硫平還可與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療BD。如楊陽等[39]應(yīng)用喹硫平與碳酸鋰聯(lián)合治療BD發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合方案可以降低患者的Bech-Rafaelsen躁狂量表評分，提高療效。表明在碳酸鋰治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用喹硫平可以緩解BD患者癥狀，提高治療有效率。目前，單獨(dú)應(yīng)用喹硫平藥治療BD的相關(guān)研究較少，未來需擴(kuò)大樣本，增加雙盲試驗(yàn)進(jìn)行深入研究。

2 非藥物治療

2.1心理治療 心理治療是BD的輔助治療手段之一，包括人際關(guān)系治療、認(rèn)知行為治療、辨證行為治療等，心理治療多在心理學(xué)原理基礎(chǔ)上進(jìn)行干預(yù)，對BD患者有一定療效[40]。在張文蔚等[41]的研究中，研究組在對照組常規(guī)藥物治療和心理疏導(dǎo)的基礎(chǔ)上增加了認(rèn)知行為治療，結(jié)果顯示，治療后研究組患者的應(yīng)對方式問卷自責(zé)因子評分低于對照組，說明認(rèn)知行為治療有利于改善BD患者的應(yīng)對方式，從而調(diào)節(jié)患者心理狀態(tài)。有研究認(rèn)為，心理干預(yù)治療僅適用于輕、中度BD患者或作為輔助治療用于改善患者的心理狀態(tài)、提高患者治療依從性等[42]。但也有研究認(rèn)為，心理治療可以達(dá)到與藥物治療相當(dāng)?shù)男Ч鐝堄览虻萚43]研究表明，認(rèn)知行為療法可以通過神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制達(dá)到治療精神疾病的目的，與其他藥物治療一樣具有治療作用。目前，心理治療在BD患者的治療中越來越受到關(guān)注，尤其是對于停止用藥和改變治療藥物的患者。

2.2無抽搐電休克治療(modified electroconvulsive therapy，MECT) MECT是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)治療方法，屬于BD患者非藥物治療的一種，可有效控制患者的抑郁和躁狂癥狀[44]。但MECT需要聯(lián)合藥物干預(yù)。呂欽諭等[45]對抑郁發(fā)作的BD患者采用不同的治療方案，其中MECT組給予MECT聯(lián)合抗抑郁藥物治療，碳酸鋰組給予碳酸鋰聯(lián)合抗抑郁藥物治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組療效相當(dāng)，且兩組患者HAMD-17評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但MECT治療可以減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，且對機(jī)體產(chǎn)生的影響較小。當(dāng)BD患者自殺風(fēng)險(xiǎn)較高，出現(xiàn)難以控制的病理性激情、沖動癥狀時(shí)，應(yīng)考慮MECT治療；當(dāng)BD患者處于營養(yǎng)不良、嚴(yán)重脫水等情況時(shí)，可行MECT治療以改善癥狀；此外，當(dāng)BD患者經(jīng)藥物治療未獲得滿意療效或拒絕服用藥物時(shí)，也可行MECT治療。目前，MECT治療BD的作用機(jī)制尚不明確，關(guān)于MECT治療BD的研究也較少，且尚無MECT治療的操作規(guī)范。因此，未來應(yīng)對MECT治療BD進(jìn)行大量研究。

2.3其他 BD的其他治療方式還包括亮光療法、經(jīng)顱直流電刺激等。亮光療法最早被應(yīng)用于季節(jié)性情感障礙的治療，可調(diào)節(jié)機(jī)體多巴胺、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)，改善下丘腦-垂體-腎上腺軸激素的節(jié)律，具有改善抑郁癥狀的作用[46]。Sit等[47]的研究顯示，亮光療法可有效緩解BD患者的躁狂癥狀和抑郁癥狀，增強(qiáng)療效。但亮光療法中所用的裝置是一種熒光盒，可廣譜阻擋紫外線，可能引起惡心、頭痛等不良反應(yīng)。經(jīng)顱直流電刺激是一種新技術(shù)，對BD患者療效確切[48]。經(jīng)顱直流電刺激可調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮性，達(dá)到緩解躁狂或抑郁的目的[49]。但目前經(jīng)顱直流電刺激應(yīng)用于抑郁治療尚未得到批準(zhǔn)，其治療的有效性和安全性仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 小 結(jié)

藥物治療BD可達(dá)到較為理想的抗抑郁和抗躁狂效果，主要用藥包括傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑、非典型抗精神病藥等。目前有關(guān)傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑治療BD的研究已逐漸深入，同時(shí)不斷有新的非典型抗精神病藥被研發(fā)并應(yīng)用于BD的治療，均有一定獲益。但藥物治療BD仍有較高的復(fù)發(fā)率，預(yù)后仍不理想。非藥物治療，如心理治療、電休克治療等均可作為其輔助治療手段。在藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合非藥物治療可降低BD患者的自殺率。因此，未來應(yīng)加強(qiáng)非藥物治療BD的相關(guān)研究，更多關(guān)注藥物治療聯(lián)合非藥物治療的有效性和安全性，以指導(dǎo)BD的合理治療，改善BD患者的預(yù)后。