系統性硬化癥的生物制劑治療新進展

劉孟國，李明，傅雯雯

(1.復旦大學附屬華山醫院皮膚科，上海 200040；2.復旦大學附屬中山醫院皮膚科，上海 200032)

系統性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)是一種系統性自身免疫性疾病，其臨床特征為血管病變(雷諾現象、肺動脈高壓和腎危象)、皮膚和內臟器官(尤其是肺、心臟和腸道)纖維化以及肌肉骨骼炎癥(關節、肌肉和肌腱)[1-2]。根據皮膚受累情況，SSc被分為4種亞型：局限性皮膚型SSc、彌漫性皮膚型SSc(diffuse cutaneous systemic sclerosis，dcSSc)、無皮膚硬化的SSc和重疊綜合征。它們與不同的自身抗體譜、臨床表現及預后有關。其中，dcSSc是較嚴重的亞型，快速進展和嚴重的皮膚增厚硬化預示著器官功能障礙。近年來，局限性皮膚型SSc和dcSSc患者的長期預后均有所改善，其原因為應用鈣通道拮抗劑、內皮素-1受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑和前列腺素對血管表現進行強化治療，及支持性護理對患者的健康和預后有積極影響。與大多數其他系統性自身免疫性疾病一樣，免疫抑制療法仍為SSc治療的基石，其中霉酚酸酯、甲氨蝶呤和環磷酰胺通常用于治療皮膚癥狀，同時霉酚酸酯和環磷酰胺也可用于治療肺部癥狀。除上述針對血管病變、纖維化或免疫抑制的治療方法外，人們正在積極尋找更安全、更有效、更具針對性的治療方法。近年來，對SSc發病機制的研究顯示B淋巴細胞、T淋巴細胞、白細胞介素(interleukin，IL)-17、IL-6、轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、血小板衍生生長因子受體等均可能在SSc的發病中發揮關鍵作用[3-5]。這些與SSc發生和發展有關的細胞和分子，為SSc的靶向治療提供了可能。現就SSc的生物制劑治療新進展予以綜述。

1 利妥昔單抗

B淋巴細胞在SSc的發病機制中起重要作用。B淋巴細胞向T淋巴細胞呈遞抗原，激活T淋巴細胞，而自身分化為漿細胞，并分泌自身抗體，這與SSc的臨床特征性表型有關[6]。同時，B淋巴細胞還分泌IL-6，IL-6通過活化信號轉導及轉錄激活因子3信號通路和促進輔助性T細胞17分化來誘導纖維化[7]。此外，免疫組織化學結果顯示SSc患者皮損區存在CD20+B淋巴細胞[8]。因此，通過抗CD20可以靶向抑制B淋巴細胞，從而達到治療SSc的目的。

利妥昔單抗是一種抗CD20的單克隆抗體，在SSc的臨床治療中廣泛應用。據歐洲抗風濕病聯盟硬皮病試驗研究組數據庫的分析顯示，254例接受利妥昔單抗治療的SSc患者皮膚厚度改善的可能性更大，但肺功能沒有改善[9]，同時使用霉酚酸酯治療的患者預后較好。但此前歐洲抗風濕病聯盟硬皮病試驗研究組在另一項納入63例SSc患者和23例對照者的研究中發現，利妥昔單抗對肺功能有改善[10]。這突出了足夠的樣本量和選擇適當控制措施的重要性，并強調對研究數據的分析因國際登記冊分析中固有的觀察性質和潛在的偏倚不同而有差異。一項對60例SSc-間質性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)患者進行的開放、隨機、對照試驗表明，與環磷酰胺(500 mg/m2靜脈注射治療6個月)相比，利妥昔單抗在預防進展性ILD方面更為有效，嚴重不良事件較少[11]。一項關于DNA拓撲異構酶Ⅰ陽性SSc-ILD患者的小規模回顧性分析發現，利妥昔單抗與環磷酰胺的治療效果相似[12]。

利妥昔單抗是治療SSc的有效選擇，序貫應用利妥昔單抗能顯著改善皮膚硬度，穩定肺功能。在SSc患者中，利妥昔單抗治療安全且耐受性良好。但仍需較大規模的隨機對照試驗驗證。因此，更多大規模、多中心的臨床試驗有助于進一步證實利妥昔單抗在SSc患者中的臨床益處和安全性。

2 阿巴西普單抗

細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)是一種通過阻斷T細胞受體激活的共刺激信號來抑制T淋巴細胞活化的抑制分子。其在伴肌肉受累的SSc患者肌肉組織中的CD4+T淋巴細胞上表達增加。CTLA-4的多態性與SSc及其自身抗體譜有關。阿巴西普是由兩個CTLA-4分子的細胞外功能區與人IgG1的Fc段結合而成的可溶性融合蛋白，屬T淋巴細胞抑制劑的一種，通過協同刺激阻滯抑制T淋巴細胞激活。通過模擬阿巴西普對CTLA-4的作用阻斷T淋巴細胞的共刺激信號可以抑制炎癥性硬皮病小鼠模型(博萊霉素誘導和慢性移植物抗宿主病)的纖維化，但在與炎癥無關的小鼠模型(緊膚小鼠模型)中沒有這種現象，從而反映了免疫細胞，尤其是T淋巴細胞上的CTLA-4具有促進SSc纖維化的作用[13]。已有研究證實當SSc患者的循環成纖維細胞與阿巴西普在體外共培養時，可調節其促纖維化表型[14]。

一項Ⅱ期、雙盲、隨機對照試驗對88例SSc患者進行了研究，結果顯示，阿巴西普組與安慰劑組改良Rodan皮膚評分(modified Rodan skin score，mRSS)均有改善；皮膚活檢顯示，與具有纖維增殖性基因表達的患者相比，有炎癥性或正常皮膚樣基因表達的患者mRSS改善更顯著[15]。此外，也有研究結果支持使用阿巴西普可以改善難治性局限型SSc和硬斑病患者的皮膚厚度[16]。因此，阿巴西普在SSc治療中的作用需進一步試驗證實。

3 托珠單抗

IL-6是一種多效細胞因子，最初被鑒定為B細胞生長因子，但后來被認為是包括全身炎癥和纖維化在內的許多生物學過程中的關鍵細胞因子。研究顯示，在博來霉素誘導的硬皮病小鼠模型中，抑制IL-6可延緩皮膚纖維化的進展[17]。托珠單抗是人源化抗IL-6單克隆抗體，其通過與IL-6受體結合，抑制IL-6的作用，從而抑制炎癥反應和纖維化。病例報道表明，托珠單抗在SSc中具有潛在益處[18]。在早期dcSSc中，使用托珠單抗治療的兩個安慰劑對照臨床試驗已經完成[19-20]。這兩個試驗均未達到mRSS的主要終點，但均顯示出用力肺活量的顯著改善，皮膚厚度改善，但感染增加。

2021年3月，美國食品藥品管理局已批準IL-6受體抑制劑托珠單抗皮下注射液，用于延緩SSc-ILD成人患者肺功能下降的速度。SSc-ILD是一種致衰性疾病，治療選擇非常有限。但托珠單抗是美國食品藥品管理局批準的第一款用于治療SSc-ILD的生物療法。同時，SSc-ILD也是美國食品藥品管理局批準的第6個托珠單抗治療的適應證。

4 烏司奴單抗

IL-17在SSc發病中具有重要作用，其體外誘導皮膚成纖維細胞增殖，合成和分泌Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維增多。同時，IL-17還參與SSc患者血管內皮細胞的炎癥和凋亡，并誘導血管平滑肌細胞表型轉換，從而加重SSc相關的血管病變。因此，靶向抑制IL-17治療SSc具有潛在可能。烏司奴單抗是IL-12和IL-23的P40亞單位的拮抗劑，其能間接抑制輔助性T淋巴細胞17分泌IL-17。目前，關于烏司奴單抗治療SSc的研究較少，有病例報道顯示，應用烏司奴單抗治療1例合并有硬皮病的銀屑病患者，皮膚硬化得到改善[21]。因此，靶向針對IL-17是否可以對SSc起治療作用仍需更多臨床研究數據加以證實。

5 依那西普、英夫利昔單抗

腫瘤壞死因子-α是一種重要的炎癥細胞因子，它主要由單核細胞和巨噬細胞產生，具有促進中性粒細胞吞噬、抗感染等作用，參與機體正常的炎癥反應和免疫反應。在病理情況下，腫瘤壞死因子-α產生增多，可以介導病理損傷。然而，它在SSc中的作用仍存在爭議。依那西普和英夫利昔單抗均是腫瘤壞死因子-α抑制劑。在博萊霉素誘導的硬皮病小鼠模型中，依那西普可以改善皮膚纖維化[22]。同時也有研究顯示，英夫利昔單抗可改善皮膚纖維化[23]。而腫瘤壞死因子-α抑制劑也可以改善SSc伴隨出現的特殊癥狀，如炎性關節炎、鈣質沉著。在一項回顧性病例研究中，18例SSc相關炎性關節炎患者接受依那西普治療后，15例患者的關節炎癥狀得到改善，但肺功能無明顯改善[24]。一項開放性試驗納入16例dcSSc患者，使用英夫利昔單抗治療26周，結果顯示患者mRSS下降[25]。由于應用依那西普和英夫利昔單抗治療SSc均可能出現較多不良反應，如皮下給藥部位的紅腫反應、機會性感染及激活潛伏結核感染、肢端缺血、發熱、惡心、速發型過敏反應、肺功能下降、惡性腫瘤、死亡等。因此，目前的共識并不支持在SSc患者中使用腫瘤壞死因子-α抑制劑。

6 安弗露單抗

研究顯示，Ⅰ型干擾素可能參與SSc發病[26]。SSc患者的皮膚表現出Ⅰ型干擾素信號，而自身抗體的產生是由漿細胞樣樹突狀細胞分泌的Ⅰ型干擾素驅動。Ⅰ型干擾素可以激活內皮細胞和刺激成纖維細胞，兩者均是SSc的關鍵致病因子[26]。安弗露單抗是一種全人源單克隆抗體，其與Ⅰ型干擾素受體亞基1結合，可阻斷包括α干擾素、β干擾素和ω干擾素在內的所有Ⅰ型干擾素的活性，抑制免疫細胞活化，減輕炎癥反應。在一項納入34例SSc患者的Ⅰ期臨床試驗中，學者對Ⅰ型干擾素受體阻滯劑安弗露單抗的臨床療效進行了評估，試驗采用多次靜脈給藥，結果顯示有1例患者發生慢性髓細胞白血病，這可能由藥物誘發[27]。當劑量>1 mg/kg時，學者觀察到皮膚活檢中干擾素刺激基因的表達減少。治療前后的轉錄組學分析進一步揭示了外周血單個核細胞中T細胞相關基因的減少，以及治療后皮膚活檢中抗纖維化或膠原降解蛋白的基因表達增加[28]。這些研究結果為進一步靶向針對干擾素治療SSc提供了可能。

7 弗利索利木單抗

TGF-β是SSc發病過程中作用最強的促纖維化細胞因子之一，其可刺激成纖維細胞產生大量的細胞外基質，包括膠原蛋白、結締組織生長因子等，并抑制細胞外基質金屬蛋白酶的活性，增加基質金屬蛋白酶抑制物的活性，降低細胞外基質的降解能力，導致細胞外基質產生和降解的不平衡，從而引起纖維化。因此，TGF-β是一個潛在的治療靶點。但抗TGF-β1的單克隆抗體CAT-192治療早期dcSSc的第一項臨床試驗已經宣告失敗[29]。弗利索利木單抗是一種新型的抗TGF-β抗體，為IgG4κ鏈的單克隆抗體，能夠中和哺乳動物 TGF-β的所有亞型。一項開放性臨床試驗評估了弗利索利木單抗對SSc的臨床療效，15例早期dcSSc接受該抗體治療，結果顯示治療后患者mRSS較基線值顯著降低，促纖維化基因表達減少[29]。然而藥物減量后有患者出現皮膚硬度的復發加重，1例患者在藥物作用減弱后，由于心臟纖維化，出現了致命的充血性心力衰竭。因此，靶向針對TGF-β的藥物是否可用于治療SSc仍存在爭議。

8 尼達尼布

尼達尼布是一種新型、口服、吲哚酮來源的小分子酪氨酸激酶抑制劑，其可靶向作用于多種受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶，通過競爭性抑制血小板衍生生長因子受體-α和β、成纖維細胞生長因子受體1～3、血管內皮生長因子受體1～3和Fms樣酪氨酸激酶3，抑制成纖維細胞增殖、遷移和表型轉換，從而抑制纖維化病變。在動物實驗中，無論在預防用藥還是治療方面尼達尼布均表現出良好的抗纖維化作用[30]。目前，關于尼達尼布治療SSc-ILD的最大規模隨機對照臨床試驗，共納入全球32個國家的576例患者[31]。結果顯示，經過52周治療后，與安慰劑組相比，尼達尼布治療組患者的肺功能顯著改善；同時該研究還表明，尼達尼布治療SSc-ILD的安全性和耐受性與治療特發性肺纖維化患者相似，最常見不良反應為腹瀉。2019年9月，尼達尼布獲得美國食品藥品管理局批準，用于治療成人SSc-ILD患者的肺功能下降，成為第一種也是目前唯一治療這種罕見肺部疾病的方法。截至目前，尼達尼布已在15個國家和地區獲批用于治療SSc-ILD的適應證，包括加拿大、日本、巴西等。

9 巴利昔單抗

巴利昔單抗是一種鼠/人嵌合的IgG1單克隆抗體，它能特異性地與活化的T淋巴細胞上的IL-2受體α鏈結合，阻斷IL-2與T淋巴細胞結合，進而抑制T細胞增殖。活化的T淋巴細胞在SSc的發病中起重要作用，其表達IL-2受體水平升高，IL-2受體升高的水平與SSc皮膚受累程度、疾病進展及死亡率呈正相關[32]。Scherer等[33]報道了1例SSc患者在使用免疫抑制劑等傳統治療后，病情仍進展，后改用巴利昔單抗治療，6個月后患者mRSS明顯下降，肢端潰瘍明顯好轉；9個月時mRSS繼續下降，肢端潰瘍完全愈合。Becker等[32]在一項研究中報道了巴利昔單抗治療SSc的效果：10例快速進展的SSc患者，應用傳統藥物治療反應差，后加用巴利昔單抗治療，68周時患者mRSS明顯下降，用力肺活量有所改善，肺一氧化碳彌散量改善不明顯，部分患者出現了紅斑、惡心等不適癥狀，僅1例患者出現嚴重的呼吸困難。

10 小 結

雖然生物制劑為SSc的治療提供了新方向，但SSc仍是一種難治愈性的疾病。在目前使用的生物制劑中，利妥昔單抗、托珠單抗和尼達尼布顯示出巨大的應用前景。利妥昔單抗可能有助于改善皮膚和肺部受累癥狀，盡管大多數證據來自觀察研究和樣本量有限的非盲隨機對照試驗。托珠單抗具有改善皮膚和肺部癥狀的潛力。尼達尼布對于改善SSc相關ILD具有良好療效。此外，靶向針對IL-17在SSc中也有潛在治療作用，但臨床試驗數據仍不明確。隨著精準醫療的不斷發展，期待未來能研發出更多有效的靶向藥物用于治療SSc。