氙氣減輕老年病人術后認知功能障礙的研究進展

崔楠雪 徐尤年 周巧 張詩海

術后認知功能障礙(post operative cognitive dysfunction,POCD)通常出現在手術后，在老年人中尤其普遍[1]。老年人術后常見的意識障礙和認知問題可分為術后譫妄(postoperative delirium,POD)、術后認知功能障礙和癡呆[2]。POCD在臨床上表現為1個或多個認知領域的輕度認知衰退，包括記憶力受損、注意力下降、語言表達能力降低或其他方面的腦功能損害[3]。不僅增加了死亡率，也為醫療保健系統帶來了經濟負擔[4]。關于POCD病發病機制的理論一直存在爭議，目前最突出的是腦灌注不足與腦血管自動調節受損、炎癥反應、β-淀粉樣蛋白功能異常、麻醉劑的神經毒性以及手術[4]。氙氣作為一種理想的麻醉劑，與其他麻醉劑相比狀態穩定，對心腦血管毒性作用小，血氣分配系數低，容易通過血腦屏障擴散，使病人易于蘇醒[5]。有動物實驗研究表明，氙氣預處理可顯著降低麻醉相關的認知障礙[6]。本文將氙氣與POCD的相關文獻進行綜述，推測氙氣減輕老年病人POCD的可能機制。

一、氙氣對術后認知功能障礙的影響和機制

1.氙氣改善腦灌注與腦血管自動調節能力:氙氣麻醉會增加腦血流量，同時保持大腦血管自動調節能力。將10頭豬隨機分配接受79%氙氣或氟烷麻醉，結果發現，在吸入氙氣期間，腦灌注壓(cerebral perfusion pressure,CPP)維持在55～118 mmHg，改變不同腦灌注壓力發現，吸入氙氣可保持豬的腦自動調節，從而滿足腦灌注和代謝需求之間的平衡[7]。然而在氟烷作用條件下，動物腦自動調節能力消失。缺氧缺血性腦病病人存在腦灌注不足和腦血管自動調節功能受損，患POCD風險增加。在缺氧缺血性腦損傷的小鼠體外模型中，氙氣作為NMDA受體抑制劑發揮神經保護作用，減少細胞損傷，改善小鼠記憶和認知功能[8]。但氙氣治療具有時間窗，在3小時內有顯著效果，超過6小時治療無效[9]。

2.氙氣抑制炎癥反應:氙氣在抗炎過程中起著重要作用。中性粒細胞通過黏附因子黏附于內皮細胞表面，發生急性炎癥反應時，中性粒細胞經內皮細胞遷移，聚集到炎癥部位。P-選擇素糖蛋白配體1(P-selectinglycoproteinligand1,PSGL-1)和L-選擇素作為中性粒細胞上的黏附因子，與中性粒細胞的功能調節密切相關，在缺血/再灌注損傷的病理學中發揮著重要作用。研究表明，氙氣麻醉后PSGL-1和L-選擇素的表達減少，同時N-甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸(N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine,fMLP)誘導中性粒細胞表面L-選擇素的清除率增加，發揮抗炎作用，縮小心臟缺血后的梗死面積[10]。

星形膠質細胞和小膠質細胞增加會引起慢性神經炎癥，導致創傷性腦損傷病人腦白質損傷，氙氣治療可抑制星形膠質細胞增生，減少白質損傷，同時顯著減少病變區星型膠質細胞瘢痕的厚度。瘢痕下降限制了慢性神經炎癥，促進病灶周圍的軸突修復，預防病人長期認知功能障礙的發生[11]。

3.氙氣抑制β-淀粉樣蛋白積累:Aβ通過激活NMDA受體產生神經毒性作用，導致認知功能障礙[12]。氙氣可以防止Aβ在體內和體外積累誘導的LTP(long-term potentiation)缺陷，發揮神經保護作用。氙氣對神經元損傷的保護作用具有濃度依賴性，氙氣濃度較低時(0.6 mM)不能逆轉LTP。因此，在麻醉劑量下，較高濃度的氙氣可以更有效地預防Aβ-42積累導致的突觸可塑性損傷，改善學習、認知和記憶功能障礙[13]。

4.氙氣減輕麻醉藥物的神經毒性:N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)和γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid,GABA)介導的信號通路是大多數麻醉劑的靶點，在神經發育中起著關鍵作用。γ-氨基丁酸a型(gamma-aminobutyric acid type a,GABAa)受體是七氟醚、異氟醚等麻醉劑的主要作用靶點，與POCD的發展相關[14]。NMDA受體過度激活，介導鈣離子內流過度增加，觸發生化級聯反應，最終導致神經元細胞凋亡，引起神經興奮性毒性損傷[15]。氙氣產生麻醉作用的主要機制是氙氣抑制NMDA受體信號，氙氣與甘氨酸競爭，在NMDA受體上的甘氨酸結合位點結合，抑制NMDA受體，減少神經細胞興奮性毒性損傷，阻止神經細胞凋亡，發揮神經保護作用[8]。與GABAa受體無關，可以將麻醉劑的神經毒性將至最低，降低患POCD的風險[16]。有研究發現，手術前氙氣預處理可以通過上調海馬熱休克蛋白(heat shock protein,HSP)72的表達防止小鼠早期記憶衰退，降低POCD的發生[17]。

然而，也有些臨床研究和動物研究展示了不同的結果。將40例65歲以上的病人隨機分配為兩組，分別采用氙氣或七氟醚麻醉，在術前及術后進行認知功能評估。結果顯示，氙氣或七氟醚麻醉后，病人術后72小時POCD的發生率并沒有差異[18]。在2018年，國際圍手術期認知命名工作組提出建議，于術后30天之后至12個月之間進行 POCD評估，如果評估過早，認知功能下降表現為術后急性譫妄或其他認知并發癥[19]。因此，術后72小時氙氣組與七氟醚組病人的早期認知功能差異并不能表示術后POCD發生率的差異。要想得到更準確的結果，需延長評估時間，并在術后1年內長期隨訪。

在兔子懷孕期間用七氟醚麻醉，新生兒兔產生大腦組織病理學損傷和神經行為障礙，使用氙氣聯合給藥，麻醉引起的神經毒性并沒有發生改善[20]。此實驗將七氟醚組與七氟醚和氙氣共同給藥組進行對比，七氟醚加氙氣的組合可能會導致麻醉深度增加。有理論認為，麻醉引起的神經毒性與麻醉深度和麻醉劑量有關[21]。并且在實驗中，只采用了0.5 MAC這一種濃度的氙氣，實驗設計具有一定的局限性，需要設計氙氣作用的濃度曲線進一步探究氙氣對神經發育的影響。

實驗結果的可變性可能受到研究設計差異的影響，包括動物模型的選擇、動物年齡、麻醉劑劑量、麻醉暴露時間、認知測試的方式以及與麻醉暴露相關的評估時間。考慮到評估時間過短以及動物年齡選擇過小都可能影響實驗結果。因此，需要更多、更進一步的研究來更好地探究麻醉藥物與POCD之間的關聯，并評估氙氣干預是否可以降低病人POCD的潛在發病風險。

5.氙氣在體外循環手術中的優勢:三磷酸腺苷敏感的鉀離子通道(adenosine triphosphatesensitive potassium channel,KATP)開放有助于細胞存活，氙氣通過激活KATP通道，降低神經元興奮性，防止缺血性損傷。由于這些特性，氙氣適用于具有誘發缺血性中風風險的手術，例如心臟手術或頸動脈內膜切除術[22]。與其他麻醉劑相比，惰性氣體氙氣產生血液動力學不良反應少，幾乎沒有負性肌力作用，可以保持心肌的血流量，改善缺血后收縮功能障礙的恢復，并限制圍手術期心肌梗死后的不良重構。無論氙氣的使用時間長短，都會保留全身血管阻力，從而在術中保持穩定的血流動力學。許多研究都表明，氙氣在預防接受心臟手術的老年病人發生 POCD 方面具有顯著作用[23]。將42例接受非體外循環冠狀動脈搭橋手術的病人分別采用氙氣或七氟醚進行麻醉，氙氣組病人血流動力學穩定，術后譫妄發生率低[24]。將61例選取4種不同類型的擇期手術的病人隨機接受氙氣或異氟醚全身麻醉，氙氣組麻醉后的麻醉恢復和術后認知功能的早期恢復明顯更好[25]。氙氣麻醉的良好血流動力學特征及其器官保護特性可以使氙氣成為接受心臟手術或非心臟手術病人的理想選擇。

二、氙氣臨床應用的缺陷

氙氣被認為是一種理想的麻醉劑，但是由于其昂貴的制作成本及運輸費用，氙氣在臨床的應用受到限制。當務之急是盡快提升氙氣運輸的效率，降低使用成本。

此外，惡心嘔吐是氙氣作為全身麻醉劑最嚴重的副作用[26]。術后惡心嘔吐(postoperative nausea vomiting,PONV)是全身麻醉術后常見的并發癥[27]，風險因素包括女性、年齡較小、麻醉時間較長、術后阿片類藥物的使用。常見的止吐藥物包括5-羥色胺3(5-hydroxytryptamine 3,5-HT3)受體拮抗劑、皮質類固醇、抗組胺藥和抗膽堿能藥[28]。推測氙氣作為5-HT3受體拮抗劑可以止吐，然而臨床研究卻表明，使用氙氣麻醉后PONV的發生率更高，惡心發生得更早、更頻繁[29]。一種合理解釋認為氙氣麻醉具有快速蘇醒的特性，病人可能更早體驗到不舒服的身體狀態。此外，氙氣在血液中的溶解度較低，在麻醉期間會迅速從體內排出，使5-HT3拮抗作用快速終止，為各種催吐刺激留下了足夠空間和時間[30]。然而，對于血流動力學不穩定、有心血管疾病、預計麻醉恢復時間較長或高齡的老年男性病人來說，氙氣仍然是一個不錯的選擇。

三、結語

氙氣因其神經保護特性，在臨床中的應用越來越廣泛。但是關于氙氣與術后認知功能障礙之間的動物研究與臨床研究仍然存在爭議，其減輕術后認知功能障礙的機制仍然不明確。鑒于目前研究結果中發現的差異，在設計未來的實驗時，以下幾個因素應納入考慮范圍：未來的研究設計應包括足夠的樣本量；非手術、非麻醉對照組；在術前認知評估時使用標準化神經心理測試對病例和對照組進行評估；保證術后較長的隨訪期。總之，需要更多足夠有力的符合上述標準的前瞻性試驗，以確定氙氣預處理與減輕術后認知功能障礙的發展的因果關系。