二烯丙基三硫醚的藥理作用研究進(jìn)展

肖 玲 戴 岳

中國藥科大學(xué)中藥學(xué)院，江蘇 南京 210009

大蒜始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為百合科蔥屬植物大蒜(AlliumsativumL.)的鱗莖，別名獨(dú)蒜、獨(dú)頭蒜、胡蒜，在我國各地均有分布。《本草綱目》中記載大蒜“通五臟，達(dá)諸竅，去寒濕，辟邪餓，消癰腫”，《藥性切用》卷之四中菜部有載“性味辛溫，通竅辟穢，導(dǎo)滯殺腥”。大蒜是著名的食藥同源植物，不僅可用于平常調(diào)味、食用，還可參與中藥配伍，《摘元方》中所述“蒜切片，貼足心，取效止，可治療腦漏鼻淵”。隨著研究越發(fā)深入，發(fā)現(xiàn)大蒜具有較強(qiáng)的藥用價(jià)值。研究[1]表明，大蒜主要化學(xué)成分包括含硫化合物、烯丙基甲基硫化物、S-烯丙基半胱氨酸和S-烯丙基巰基半胱氨酸等)、氨基酸類、苷類和其他微量元素。

二烯丙基三硫醚(DATS)是一種油狀且具有揮發(fā)性的物質(zhì)，為大蒜活性成分中活性最高的有機(jī)硫化物[2]，具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤等藥理作用，其生物主要來源為大蒜蒸餾提取物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示。DATS的藥理作用研究受到國內(nèi)外學(xué)者們的廣泛關(guān)注，筆者對其藥理作用及藥代動力學(xué)研究進(jìn)展，以期促進(jìn)對相關(guān)機(jī)制的研究，為新藥的研發(fā)提供理論基礎(chǔ)。

圖1 DATS的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1 藥理活性

1.1 抗炎作用 在炎癥性腸病中，將DATS膠束顆粒噴灑在小鼠腸腔的腔室表面上，可對疾病進(jìn)行靶向治療[3]。在脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小鼠足水腫模型中，腹腔注射DATS能降低LPS誘導(dǎo)的IL-6，IL-10和TNF-α等促炎因子的產(chǎn)生，并通過下調(diào)AKT1/TGF-β激酶介導(dǎo)的NF-κB和MAPK信號通路來抑制炎癥反應(yīng)[4]。此外，DATS能夠抑制LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)和一氧化氮產(chǎn)生[5]。同樣，在LPS誘導(dǎo)BV2小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)方面，DATS能顯著抑制LPS誘導(dǎo)的NO和PGE2產(chǎn)生，且能夠通過抑制IκB-α的磷酸化來抑制NF-κB的核易位，這些研究揭示DATS的抗炎作用。

1.2 抗氧化作用 DATS已被證明是大蒜含硫化合物中最有效的抗氧化成分[6]。在阿霉素(DOX)處理大鼠后，持續(xù)8周每周1次腹腔注射DATS，能明顯上調(diào)相關(guān)抗氧化酶活力及減輕DOX引起腦的氧化應(yīng)激[7]。在酒精性脂肪肝大鼠模型中，Chen等[8]發(fā)現(xiàn)，DATS能降低模型大鼠體內(nèi)ROS和MDA的水平，并提高抗氧化酶的含量，抑制脂質(zhì)積累和氧化應(yīng)激來保護(hù)乙醇誘導(dǎo)的肝損傷，改善酒精性脂肪肝。Lei等[9]證明DATS能保護(hù)內(nèi)皮型一氧化氮合酶免受氧化的低密度脂蛋白(ox-LDL)侵害，發(fā)現(xiàn)DATS可逆轉(zhuǎn)ox-LDL對細(xì)胞cGMP和NO產(chǎn)生的抑制作用。向暉等[10]證明DATS可改善過氧化氫所導(dǎo)致的晶狀體渾濁和蛋白凝聚。Hsieh等[11]發(fā)現(xiàn)DATS靶向ROS介導(dǎo)的PKCδ激活進(jìn)而抑制AGE誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗糖尿病的作用，表明DATS具有良好的抗氧化活性。

1.3 抗腫瘤作用 流行病學(xué)研究[12]表明，食用大蒜和洋蔥等蔥屬蔬菜可降低癌癥的發(fā)病率，這與DATS優(yōu)異的抗腫瘤活性密切相關(guān)。Liu等[13]證明DATS抑制乳腺癌細(xì)胞中的MMP2/9基因表達(dá)，抑制NF-κB信號通路的活化，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。Zheng等[14]用DATS處理8505C細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)DATS能降低8505C細(xì)胞的生存能力，促進(jìn)細(xì)胞DNA損傷標(biāo)志物H2A.X的磷酸化，表明DATS能通過觸發(fā)間變性甲狀腺癌8505C細(xì)胞中的DNA損傷來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞在G2/M細(xì)胞周期停滯，從而發(fā)揮其抗觸發(fā)間變性甲狀腺瘤的藥理作用。有研究表明[15]DATS調(diào)節(jié)多種癌癥標(biāo)志性途徑包括：抑制癌變；清除自由基；調(diào)節(jié)酶活性；抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)折疊；抑制癌細(xì)胞的行為，例如細(xì)胞增殖，凋亡抗性和免疫逃逸。

1.4 免疫調(diào)節(jié)作用 DATS處理黑色素瘤小鼠后[16]，體內(nèi)CD8+T和樹突狀細(xì)胞數(shù)目明顯增加，髓樣抑制細(xì)胞的免疫抑制活性明顯降低，T細(xì)胞的增殖得到恢復(fù)進(jìn)而更好地發(fā)揮免疫監(jiān)視作用。在白血病小鼠模型中，DATS可以促進(jìn)WEHI-3白血病小鼠巨噬細(xì)胞吞噬作用，提高NK細(xì)胞活性和改善小鼠免疫應(yīng)答反應(yīng)[17]。在自身免疫性疾病方面，DATS處理類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的成纖維樣滑膜細(xì)胞(RA-FLS)，能顯著降低關(guān)節(jié)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，降低細(xì)胞活力并誘導(dǎo)RA-FLS凋亡。在膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，DATS顯著減少膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)小鼠炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生并通過恢復(fù)Th17和Treg細(xì)胞兩者之間的平衡，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[18]。

1.5 其他藥理作用 DATS還有其他藥理作用。抗菌：通過對比大蒜揮發(fā)油中四種二烯丙基硫化物對金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等菌株(總共276種臨床分離株)的抗菌活性，發(fā)現(xiàn)DATS抗菌活性最佳[19]；抗血小板聚集：DATS通過巰基反應(yīng)有效抑制凝血酶，U46619和膠原蛋白誘導(dǎo)的血小板凝集[20]；調(diào)節(jié)脂代謝：在HFD誘導(dǎo)的肥胖大鼠模型中，DATS能顯著恢復(fù)肝功能參數(shù)[21]。心肌保護(hù)：在高糖處理的H9c2細(xì)胞和糖尿病大鼠心臟中，CSE的表達(dá)受到抑制，心臟的保護(hù)作用減弱，DATS處理增加CSE的表達(dá)進(jìn)而恢復(fù)CSE介導(dǎo)的心肌保護(hù)作用[22]。

2 藥物代謝動力學(xué)特征

目前關(guān)于DATS的藥代動力學(xué)研究比較少。在一項(xiàng)大鼠藥代動力學(xué)研究[23]中，將10 mg劑量的DATS注入大鼠頸靜脈后，DATS血漿濃度在1 min內(nèi)達(dá)到5.5 μg/mL的峰值，隨后在24h內(nèi)穩(wěn)定恢復(fù)到基線水平。采用微乳劑靜脈注射技術(shù)給大鼠注射30 mg/kg DATS，3h內(nèi)血漿濃度達(dá)到7.06 μg/mL的峰值[24]。在人體攝入730 μmol的DATS膠囊后，在20h左右達(dá)到最大值，烯丙基甲基硫醚是口氣中的已知成分，也是OSCs的假定分解產(chǎn)物，其濃度也在5h左右達(dá)到最大值[25]。DATS的進(jìn)一步藥代動力學(xué)研究對其的開發(fā)至關(guān)重要。

3 小結(jié)與展望

DATS作為大蒜主要活性成分具有多種藥理作用，相關(guān)作用機(jī)制也逐步得到闡明，有機(jī)硫化物代表DATS具有作為新藥開發(fā)的潛力。但DATS具有刺激性氣味，同時(shí)穩(wěn)定性與生物利用度較差，限制其作為藥物進(jìn)一步研究與開發(fā)。可針對上述不足對DATS進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或劑型改良[26]，以提高其穩(wěn)定性與生物利用度，減少刺激性和掩蓋不良?xì)馕叮拍芨玫胤?wù)于臨床。