(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸衍生的手性咪唑啉酮催化劑合成新方法

王 毅, 黃志誠, 向 敏, 李臣毅, 張 健, 李文升, 田 芳, 王立新

(1. 中國科學院 成都有機化學研究所，四川 成都 610041； 2. 中國科學院大學，北京 100049)

咪唑啉酮催化劑是由MacMillan小組開發的一種手性仲胺類咪唑啉酮催化劑，常與酸形成相應的鹽來催化反應。這類催化劑能夠通過烯胺與亞胺離子機理催化α,β-不飽和醛酮類底物的1,3-偶極環加成[1]、Diels-Alder反應[2]、不對稱Michael加成[3-4]以及吡咯與吲哚類底物的不對稱傅克烷基化[5]反應；也能通過SOMO機理對反應底物進行活化[6]，催化醛酮類底物發生α-位鹵代反應[7-8]，轉移氫化反應[9-10]，以及醛類底物的α-位烷基化[11]等；還可以通過協同催化機理與金屬離子共同催化醛類底物的α-位芳基化[12]，催化烯烴與醛類底物制備吡咯烷類化合物[13]等。綜上所述，咪唑啉酮類催化劑在不對稱催化領域之中被廣泛應用，是一類非常重要的有機小分子催化劑。

Chart 1

咪唑啉酮類催化劑可以由各類氨基酸衍生得到，常見的幾種咪唑啉酮催化劑如下：

這類催化劑合成的步驟相對簡單，一般先將相應氨基酸酯化，隨后在甲胺的甲醇溶液中反應，得到氨基酸衍生的酰胺產物，最后再與醛酮發生縮合，即得對應咪唑啉酮催化劑[2]。2015年，Gryko課題組[14]嘗試使用了上述方法以(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸為原料合成咪唑啉酮類催化劑，并將其應用于苯丙醛的α-位不對稱光氧化反應之中，最高得到74%的ee值。該課題組以NaCN作為催化劑，氨基酸酯和甲胺反應耗時9 d以96%的收率得到氨基酰胺。3步反應總耗時近10 d，且合成中使用劇毒的NaCN作為催化劑，合成條件苛刻，后處理復雜，反應總收率僅為35%(Scheme1)。

Scheme 1

為改進此催化劑的合成路線，降低合成難度和成本，提出一種合成此催化劑的新方法(Scheme 2)，使用相對安全的三光氣代替傳統的劇毒光氣合成N-羧基氨基酸酐(NCA,6)[15]，而后與甲胺反應，在室溫下7 h即可定量得到對應(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸甲酰胺7，反應時間大幅度縮短，收率大幅提高，這對于簡化該催化劑的合成、分離及純化具有一定的現實意義。考察了反應溶劑、原料摩爾比和反應溫度等因素對環化反應收率的影響。產物結構經1H NMR和13C NMR確證，與文獻報道一致[14]。

Scheme 2

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker-300/400 MHz型核磁共振儀(TMS為內標)。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)N-羧基氨基酸酐(6)的合成

稱取(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸甲酰胺0.50 g(1.8 mmol)并將其與15 mL四氫呋喃混合，攪拌使固體懸浮于體系之中。將三光氣1.33 g(4.5 mmol)投入反應體系中攪拌，隨后升溫回流7～8 h。反應體系開始為乳白色懸浮液，隨反應進行逐漸變為均相。冷卻至室溫，減壓除去溶劑，殘余物經過硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=1/1～1/2]純化得純白色固體60.41 g(1.53 mmol)，收率85%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 6.80(d,J=8.1 Hz, 1H), 6.70～6.63(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.12(d,J=14.0 Hz, 1H), 2.88(d,J=14.1 Hz, 1H), 1.59(s, 3H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 172.3, 151.6, 149.1, 148.8, 125.5, 122.3, 113.1, 111.4, 64.5, 55.9, 55.8, 43.6, 23.8。

(2) 氨基酰胺(7)的合成

稱取N-羧基氨基酸酐0.50 g(1.89 mmol)，將其溶解于20 mL二氯甲烷中，冰水浴下向體系中滴加三乙胺0.23 g(2.27 mmol)，攪拌15 min后向其中一次性加入甲胺鹽酸鹽0.15 g(2.27 mmol)，自然升溫，攪拌約7 h后反應完全(TLC檢測)。過濾除去不溶性的鹽酸鹽，隨后依次用飽和碳酸鈉水溶液(3×10 mL)洗滌，蒸餾水(3×10 mL)洗滌，收集有機相，分液除水后減壓除去溶劑，得淡黃色油狀液體(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸甲酰胺70.47 g(1.85 mmol)，收率98%(純度93%，Detected by HPLC)；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 6.82(d,J=8.1 Hz, 1H), 6.71(d,J=1.9 Hz, 1H), 6.64(dd,J=8.1 Hz, 1.9 Hz, 1H), 3.69(d,J=4.6 Hz, 6H), 3.00(d,J=12.9 Hz, 1H), 2.61～2.36(m, 4H), 1.18(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 176.9, 148.5, 147.6, 129.4, 122.1, 112.8, 110.6, 58.2, 55.6, 46.3, 27.9, 25.8。

(3) 咪唑啉酮催化劑(9)的合成

9a： 稱取70.47 g(1.85 mmol)溶解于10 mL甲醇之中，充分攪拌溶解后加入5 mL丙酮與TsOH·H2O 0.035 g(0.185 mmol)，回流36 h后向體系中補加5 mL丙酮，隨后再回流36 h，減壓除去溶劑，殘余物經過硅膠柱層析[洗脫劑：V(甲醇)/V(乙酸乙酯)=1/10]純化得淡黃色油狀液體9a0.38 g(1.30 mmol)，收率70%；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 6.82(d,J=8.1 Hz, 1H), 6.76(d,J=1.9 Hz, 1H), 6.67(dd,J=8.1 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.68(d,J=2.5 Hz, 6H), 2.86(d,J=13.3 Hz, 1H), 2.58(s, 3H), 2.45(d,J=13.4 Hz, 1H), 1.21(s, 3H), 1.17(s, 3H), 0.75(s, 3H);13C NMR(75 MHz, DMSO-d6)δ: 174.4, 148.2, 147.5, 129.8, 122.4, 114.0, 111.2, 73.9, 62.5, 55.5, 55.4, 44.0, 28.5, 27.4, 27.0, 24.8。

9b： 稱取70.47g(1.85 mmol)溶解于10 mL環己烷之中，充分攪拌溶解后加入2 mL環戊酮與TsOH·H2O 0.035 g(0.185 mmol)，回流7 h后(TLC檢測)。反應完畢，減壓除去溶劑，殘余物經過硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=1/1～1/2]純化得淡黃色油狀液體9b0.57 g(1.81 mmol)，收率98%；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 6.87～6.52(m, 3H), 3.81(d,J=6.5 Hz, 6H), 3.23(d,J=13.9 Hz, 1H), 2.68(s, 3H), 2.54(d,J=13.9 Hz, 1H), 2.25～1.43(m, 8H), 1.35(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.7, 148.7, 147.8, 128.8, 122.1, 112.7, 110.7, 84.4, 63.4, 55.7, 55.6, 37.4, 36.7, 33.1, 26.2, 25.5, 23.9, 23.6。

9c： 稱取70.47g(1.85 mmol)溶解于10 mL環己烷之中，充分攪拌溶解后加入2 mL環己酮與TsOH·H2O 0.035 g(0.185 mmol)，回流7 h后(TLC檢測)。反應完畢，減壓除去溶劑，殘余物經過硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=1/1～1/2]純化得淡黃色油狀液體9c，收率98%;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 6.81～6.51(m, 3H), 3.61(s, 6H), 2.76(d,J=13.3 Hz, 1H), 2.50(s, 3H), 2.40(d,J=13.4 Hz, 1H), 1.68～0.79(m, 13H);13C NMR(75 MHz, DMSO-d6)δ: 174.6, 148.2, 147.5, 129.9, 122.3, 114.0, 111.3, 75.3, 62.4, 55.5, 55.3, 44.1, 36.2, 35.0, 27.41, 24.9, 24.4, 22.0, 21.9。

(4)N-羧基氨基酸酐(11)的合成

稱取100.50 g(3.0 mmol)并將其與15 mL四氫呋喃混合，攪拌使固體懸浮于體系之中。向體系中加入三光氣2.20 g(7.5 mmol)后持續攪拌，升溫回流2～3 h。反應體系開始為乳白色懸浮液，隨后逐漸成為均相。冷卻至室溫，減壓除去溶劑，冰水浴條件下向體系中加入25 mL正己烷，持續攪拌，隨后有大量固體析出，抽濾得純白色固體110.57 g，不經純化直接投入下步反應中[16]。

(5) 咪唑啉酮催化劑(1)的合成

稱取110.20 g(約1.05 mmol)，并將其溶解于5 mL二氯甲烷之中，冰水浴條件下向體系中緩慢滴加30%含量的甲胺醇溶液0.16 g，體系緩慢升至室溫，攪拌過夜。減壓除去溶劑，不經純化即可投入下一步反應之中。向上一步得到的產物中加入5 mL丙酮，5 mL甲醇與TsOH·H2O 0.019 g(0.10 mmol)，攪拌至溶解后升溫回流18 h。減壓除去溶劑，殘余物經硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=1/2]純化得無色油狀液體10.18 g(0.84 mmol)，收率80%；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.36～7.07(m, 5H), 3.72(dd,J=6.9 Hz, 4.5 Hz, 1H), 3.08(dd,J=14.1 Hz, 4.4 Hz, 1H), 2.93(dd,J=14.1 Hz, 6.8 Hz, 1H), 2.68(s, 3H), 1.19(s, 3H), 1.09(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 173.4, 137.1, 129.5, 128.6, 126.7, 75.5, 59.2, 37.2, 27.2, 25.3, 25.2。

2 結果與討論

2.1 條件優化

本合成路線共有3步，關鍵步為環化反應。開環反應幾乎能夠定量得到氨基酰胺7產物，縮合反應條件相對固定，為得到更高的收率，對環化反應的條件進行了優化，考察了溶劑，配比，溫度，反應時間等因素對反應收率的影響。

(1) 溶劑對環化反應的影響

表1為溶劑對于反應的收率的影響，反應在醚類溶劑中能得到相對較高的收率(Entries 1～4)，其中環醚類溶劑如四氫呋喃和1,4-二氧六環等相對于直鏈醚類要好，綜合而言，反應的最佳溶劑為四氫呋喃

表1 溶劑對反應Ⅰ收率的影響

(2) 原料摩爾比對環化反應收率的影響

在確定最佳溶劑為THF后，決定對原料的比例進行優化，表2為反應原料配比對反應收率的影響，隨著三光氣的比例逐漸增加，6的收率逐漸增加；但是繼續增加三光氣的比例，6的收率并未有進一步提升反而出現下降，因而可以確定反應原料的最佳比例為1/2.5。

表2 原料配比對反應收率的影響

(3) 反應溫度和反應時間對環化反應收率的影響

在確定最佳溶劑以及最佳反應摩爾比以后，嘗試對反應溫度和反應時間進行了優化，表3為反應溫度和反應時間對環化反應收率的影響。反應收率隨溫度的上升而不斷增加；從中可以看出，在回流溫度下反應7 h收率就能達到85.4%，繼續延長反應時間，收率的增長并不明顯，因而反應最佳溫度即為回流溫度，反應時間為7 h(Entries 4～8)。

表3 反應溫度和時間對反應收率的影響

綜上所述，環化反應的最佳條件為(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽與三光氣比例為1/2.5， THF做溶劑，回流反應7 h。

2.2 反應的底物拓展

(1) 咪唑啉酮類催化劑的合成

將該路線應用于苯丙氨酸制備MacMillan催化劑同樣取得較好的結果，反應總收率能達到80%(Scheme3)。相對于經典合成方法僅59%的總收率[2]，本路線收率有很大提高，也證明了本路線可應用于多種咪唑啉酮類催化劑的制備。

Scheme 3

(2) 縮合反應的底物拓展

對酮類底物進行了拓展，反應均使用10%當量的一水對甲苯磺酸做催化劑。當酮類底物為環戊酮時，反應耗時7 h，能夠以98%收率得到環戊酮衍生咪唑啉酮9b；當酮類底物為環己酮時，反應耗時7 h，能夠以98%收率得到環己酮衍生咪唑啉酮9c。

以(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽為原料，設計了一條合成咪唑啉酮類催化劑的新路線，并對其中的關鍵步環化反應進行了條件優化。相對于之前的合成路線，本路線耗時大幅縮短，過程中無需使用劇毒的NaCN催化，合成總收率最高提升至85%；且路線同樣適用于合成其他咪唑啉酮催化劑。