美國國家綜合癌癥網絡臨床實踐指南：胰腺癌(2020V1)更新解讀

劉丹希 孫備

胰腺癌惡性程度高、轉移能力強、極易復發，預后極差。近年來，胰腺癌的發病率及死亡率逐年遞增。手術切除是可能根治胰腺癌的唯一方式，但病人的長期生存率并未因手術技術的提高而提高，隨著腫瘤學新理念的推動，人們逐漸認識到胰腺癌是一種系統性疾病，追求局部形態學的切除往往達不到腫瘤根治的效果，進行系統治療以期達到生物學層面的獲益才是改善治療效果，獲得長期生存的方向和趨勢。因此，多學科協作診療模式(multidisciplinary team，MDT)在胰腺癌的診療過程中起到了愈發重要的作用[1]。基于此，美國國家癌癥綜合網絡(national comprehensive cancer network，NCCN)發布了2020年胰腺癌臨床實踐指南(V1版)(以下簡稱新版指南)，并對部分章節做出重要更新[2]。本文結合國內外最新研究進展，對新版指南的更新進行解讀。

一、指導原則：從“化療”到“系統治療”

新版指南最大的變化在于整體指導原則的改變，即文中所有合適的地方都將“化療”改為“系統治療”，以納入新的“非化療”的治療選項，新版指南的諸多更新之處，包括靶向治療和免疫治療等“非化療”選項全面進入治療路徑，推薦更大范圍的基因檢測指導治療均體現了這一整體指導原則。從“化療”到“系統治療”的更改意味著胰腺癌治療策略有了全方位提升，開啟了一個全新的時代。

二、生物標志物：全面檢測到指導精準治療

作為系統治療重點的靶向治療及免疫治療均需在生物標志物的指導下才能發揮作用，通過生物標志物的結果可將病人分為各個亞群，為之后的精準治療提供方向，新版指南擴大了生物標志物的檢測范圍，并增加了生物標志物指導下精準治療的臨床路徑。

1.全面的腫瘤生物標志物檢測：2019年V3版NCCN指南中推薦僅對有家族史或既往惡性腫瘤病史的胰腺癌病人行胚系突變檢測，而新版指南則推薦所有胰腺癌病人(包括可切除胰腺癌病人)均接受胚系突變檢測，且建議采用全面的遺傳性腫瘤基因譜進行胚系突變檢測。同時新版指南提出，針對基因檢測結果為致病性突變陽性或有惡性腫瘤(尤其是胰腺癌)家族史的病人，建議接受專業化的遺傳咨詢，通過深入的遺傳分析評估來彌補臨床工作中的缺陷[3]。新版指南中還詳細列出需要檢測胚系基因的種類，包括STK11(PJ綜合征)，PRSS1、SPINK1、CFTR(家族性胰腺炎)，CDKN2A(黑色素瘤-胰腺癌綜合征)，MLH1、MSH2、MSH6(林奇綜合征)，BRCA1、BRCA2(遺傳性乳腺癌/卵巢癌綜合征)，PALLD(家族性胰腺癌)等。

2019年V2版NCCN指南開始推薦對局部進展期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer，LAPC)或轉移性胰腺癌(metastatic pancreatic cancer，mPC)行基因檢測，對于接受抗腫瘤治療的LAPC或mPC病人，推薦進行腫瘤/體細胞基因譜分析，以便于發現少見且可干預的突變，同時建議優先進行腫瘤組織檢測，無法獲取腫瘤組織時，則考慮行外周血游離DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)檢測。新版指南則再次深化了相關內容，建議對一些特定的可干預的體細胞基因突變進行檢測，包括但不限于融合(ALK、NRG1、NTRK、ROS1)、突變(BRAF、BRCA1/2、HER2、KRAS、PALB2)和錯配修復(mismatch repair，MMR)缺陷(通過免疫組化、聚合酶鏈式反應技術或高通量測序技術進行檢測)。相較以往，新版NCCN指南對于需要檢測的基因、變異類型及檢測手段都給出了更加具體的建議，且闡明了其對后續治療的指導價值。

既往針對術后腫瘤復發的病人，僅推薦采取姑息治療，而新版指南新增了基因檢測推薦，對先前未做過相關檢查的病人推薦行胚系突變檢測和腫瘤組織基因檢測，并對獲取的腫瘤組織行微衛星不穩定(microsatellite instability，MSI)和/或MMR檢測。同時對LAPC或mPC病人MSI/MMR檢測的推薦等級也從2B上升為2A。

2.生物標志物指導下的胰腺癌精準治療:新版指南中生物標志物指導下的精準治療已全面進入治療路徑，一線治療進展后一般狀態差的LAPC病人接受二線治療、一般狀態差的mPC病人的一線治療及mPC病人的二線治療均可根據臨床指征行可能的靶向治療(基于基因檢測結果)和/或免疫治療(基于MSI/MMR狀況)，同時新版指南對上述病人明確推薦的靶向治療和免疫治療藥物包括帕博利珠單抗、拉羅替尼和恩曲替尼。一項前瞻性Ⅱ期臨床研究證實高度微衛星不穩定(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)的晚期胰腺癌病人可從帕博利珠單抗中獲益[4]，該研究共納入86例MSI-H/dMMR晚期實體瘤病人，涵蓋12種不同的瘤種，其中包括8例胰腺癌，其客觀緩解率(objective response rate，ORR)為53%，完全緩解率(complete response，CR)為21%，8例胰腺癌中ORR為62%，疾病控制率(disease control rate，DCR)為75%。盡管胰腺癌中MSI-H/dMMR較少，但該結果為部分具備適應證的病人提供了新的選擇。NTRK融合基因陽性的mPC病人可從拉羅替尼及恩曲替尼治療中顯著獲益，一篇匯總了3項前瞻性研究的文章指出，給予拉羅替尼治療NTRK融合基因陽性的多種實體腫瘤病人共計122例，其ORR高達81%，其中1例胰腺癌病人出現了部分緩解(partial response，PR)[5]。另一篇匯總了3項前瞻性研究的文章則證實了恩曲替尼治療NTRK融合基因陽性實體瘤的效果，納入的54例病人中，57%獲得了ORR，其中CR為7%，PR為50%，而3例胰腺癌中有2例獲得了PR[6]。 因此，針對NTRK融合基因陽性的治療大多可獲得PR的治療效果，此類mPC病人可從中顯著獲益。

新版NCCN指南推薦有BRCA1/2或PALB2突變的病人優先選用含鉑類的治療方案，認為這類病人對含鉑方案更加敏感，適應證包括LAPC或mPC病人的一線治療及可切除胰腺癌(resectable pancreatic cancer，RPC)或交界可切除胰腺癌(borderline resectable pancreatic cancer，BRPC)病人的新輔助治療(neoadjuvant therapy，NAT)。一項Meta分析證實了BRCA1/2突變病人從含鉑類方案中獲益更大，含鉑類方案包括FOLFIRINOX方案或mFOLFIRINOX或吉西他濱+順鉑方案，納入的4項研究共85例BRCA1/2突變胰腺癌病人中，53例(62.4%)接受了含鉑方案，32例(37.6%)未接受含鉑方案，結果顯示，含鉑方案治療組顯著擁有更長的總生存期(overall survival，OS)(23.7個月 vs 12.2個月)，且含鉑方案治療組OS的相對風險率(risk ratio，RR)為0.80[7]。但遺憾的是，胰腺癌病人是一群低突變負荷人群，現階段能從上述方案中獲益的病人數量十分有限。

三、外科治療：手術切除標準更新

1.不可切除狀態胰腺癌標準更新:新版指南在LAPC的判斷標準中，將“腫瘤累及腸系膜上靜脈的第一空腸支”刪除，但并未說明具體原因。我們認為這可能與臨床實際不符有關，術中第一空腸支受累并不是影響根治性切除的關鍵因素，部分情況下通過對空腸上段的擴大切除仍可同時保證腫瘤的根治性及腸道的血運，因此不是所有空腸支侵犯都是手術禁忌。

2.NAT轉化后的手術標準：胰腺癌病人能從NAT中獲益已達成廣泛共識，但NAT后如何評估腫瘤的可切除性仍具有較大爭議，新版指南新增了一章節，詳細討論了經NAT轉化后手術的指征，為臨床工作提供了重要依據與指導。

首先，新版指南再次強調了胰腺癌可切除狀態的確定應在MDT中達成共識，手術的目的不僅要做到形態學切除，更應該達到生物學根治，同時盡管我們對NAT價值的理解正逐步加深，手術切除的范圍也在逐漸擴大，但仍無法確定這類治療模式是否可以提高胰腺癌治愈率。新版指南認為，NAT后所有未發現遠處轉移證據的病人均推薦積極地手術探查，而在NAT過程中出現明確局部進展者，需要通過MDT決定是否進行手術探查，因為該腫瘤的生物學行為具有較強侵襲性，即便接受手術也不一定能在生物學上獲益。

CA19-9是胰腺癌最具敏感性和特異性的腫瘤標志物，可協助監測胰腺癌對治療的反應[8]。新版指南指出盡管部分病人NAT后CA19-9水平有明顯下降，但影像學也可能提示疾病穩定無緩解，因此認為對于接受NAT的RPC或BRPC病人，如果CA19-9水平穩定或已降低且影像學提示腫瘤無明顯進展，則推薦手術探查，而對于接受術前轉化治療的LAPC病人，治療后CA19-9下降超過50%且臨床癥狀改善(包括體力狀態、疼痛、早飽及體重/營養狀態改善)，即是治療產生生化應答的標志，也應積極地手術探查。一項研究對141例行FOLFIRINOX方案NAT后接受了手術探查的BRPC或LAPC病人進行了回顧性分析，其中110例獲得根治性切除，但NAT后兩組間CA19-9水平都降至正常且差異無統計學意義，無法以此確定可切除性[9]。因此，有研究者主張對所有BRPC或LAPC病人，如果腫瘤在FOLFIRINOX方案NAT后無進展，均應接受手術探查。另一項回顧性研究納入了274例接受NAT的各臨床分期胰腺癌病人，通過分析發現CA19-9下降超過50%組在OS、無局部復發生存期(local recurrence free survival，L-RFS)和無遠處轉移生存期(distant metastasis free survival，DMFS)均顯著優于無CA19-9下降未超過50%組[10]。因此，NAT后CA19-9水平下降超過50%的病人接受手術探查均有獲益的可能。同時還有研究認為，CA19-9水平是否恢復正常而非下降幅度才是改善病人預后的獨立危險因素，NAT后CA19-9正常化對病人術后長期生存明顯獲益[11]。

新版指南認為，NAT后影像學上可能觀察到血管周圍軟組織影輕度增加，但單一觀察到這種表現不應被視為手術探查的禁忌證，而對于血管周圍軟組織影輕度增加的BRPC，如果臨床癥狀改善(包括體力狀態、疼痛、早飽及體重/營養狀態改善)，也不應被視為手術探查的禁忌證，因為影像學上疾病穩定無緩解可能無法反映NAT療效。一項回顧性研究旨在評估FOLFIRINOX方案NAT后影像學評估可切除性的準確性，納入了40例接受NAT和87例未接受NAT的BRPC或LAPC病人，NAT后由高年資胰腺外科醫生對腫瘤的可切除性進行盲評，結果顯示，絕大多數病人在影像學上仍考慮為BRPC或LAPC，但其中92%最終獲得了R0切除，這意味著經NAT后傳統的影像學可切除性判斷標準似乎并不準確[12]。

四、維持治療：系統治療新模式

隨著POLO試驗獲得陽性結果[13]，2019年V3版NCCN指南首次推薦了PARP抑制劑奧拉帕利可用于胰腺癌的維持治療，針對攜帶BRCA1/2突變、一般狀態好且超過16周一線含鉑化療期間無疾病進展的mPC病人，可考慮使用奧拉帕利進行維持治療。由于POLO試驗的巨大成功，新版指南隨即推薦對胰腺癌病人開展全面的胚系突變檢測，且將使用奧拉帕利進行維持治療前的“考慮”一詞刪除，正式成為一線治療方案。同時增加了維持治療這一新章節，使其成為了一線治療的一部分，新版指南推薦化療4～6個月后疾病緩解或穩定無進展的病人可接受維持治療，維持治療方案多為一線治療方案的減毒版本，但除奧拉帕利靶向維持治療外，其余方案都缺乏高級別的循證醫學證據，需要更多的臨床試驗進行驗證。

五、小結

此次新版指南較既往指南做出了較大的更新，主要體現在：(1)各類“非化療”選項全面納入治療路徑，整體指導原則升級為“系統治療”；(2)愈發重視基因檢測在胰腺癌診療過程中的地位，從全面檢測的鋪開到指導各類精準治療，處處體現出基因檢測的價值；(3)強調了NAT在胰腺癌治療中的地位并明確了NAT轉化后手術治療的指征；(4)維持治療成為晚期胰腺癌一線治療的新模式，奧拉帕利成為部分有指征病人維持治療的一線用藥。面對不斷涌現的循證醫學證據，NCCN指南緊跟步伐、不斷更新，為廣大胰腺外科醫師提供了非常寶貴的參考依據和診療思路，對進一步提高我國胰腺癌診療水平具有重要意義，使廣大胰腺癌病人受益。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

致謝 本文章得到了國家自然科學基金(81670583，81871974，82070658)的支持

作者貢獻聲明 劉丹希：論文撰寫、修改 孫備：論文設計、修改