美國國家綜合癌癥網絡臨床實踐指南:骨腫瘤(2020V1)解讀

李覓 楊彩虹

隨著骨腫瘤保肢治療觀念的普及，我國骨腫瘤專業近年來發展迅速。骨腫瘤整體發病率較低，基層臨床醫療機構存在骨腫瘤診治不規范問題。美國國家綜合癌癥網絡每年發布更新《NCCN臨床實踐指南：骨腫瘤》，其內容涵蓋骨腫瘤的分類、診斷、治療、預后等各個方面。對該指南的解讀可以將相關方面的內容直觀表現出來，讓更多相關專業臨床醫師和專業人士了解認識骨腫瘤，為骨腫瘤的規范化診治提供必要的理論建議和支持。美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)每年發布更新版《NCCN臨床實踐指南：骨腫瘤》，對大家關注較多的幾種骨腫瘤提出最具代表性診治建議。我們對2020年最新版指南進行解讀，期望提高基層臨床機構對骨腫瘤的規范化診治水平。

原發性骨腫瘤是較為罕見的腫瘤，占所有腫瘤的比例不到0.2%。不同的骨腫瘤類型預后差異很大，有的類型骨腫瘤通過適當的治療可以達到治愈，有的則預后不佳。骨肉瘤和尤文肉瘤主要發生在兒童和青年人，軟骨肉瘤多見于中老年人，脊索瘤則在五六十歲的男性中更為常見[1]。大多數骨腫瘤的發病機制和病因尚不清楚。有研究認為尤文肉瘤的發病機制和染色體之間的基因重排有關[2]。骨肉瘤的發病和某些特定的基因突變有關，如在Li-Fraumeni綜合征中，TP53基因突變導致骨肉瘤發病風險增高[3]。而在有視網膜母細胞瘤病史的病人中，視網膜母細胞瘤基因RB1的突變，導致骨肉瘤是第二常見的伴發惡性腫瘤[4]。有報道指出，骨肉瘤是最常見的放射線誘導的骨腫瘤類型之一[5]。

所有擬診骨腫瘤的病人在進一步診治前都要進行完整的AJCC分期，包括原發腫瘤大小(T)、局部淋巴結情況(N)、遠處轉移(M)和組織學分級(G)。在骨腫瘤分期中，組織學分級也是一個重要的考慮指標。在原發腫瘤大小的評估中，四肢病灶最長徑<8 cm或脊柱病灶累及一個椎體或兩個相鄰椎體被認為是T1，四肢病灶最長徑>8 cm或脊柱病灶累及3個鄰近椎體則考慮為T2。而在組織學分級的評估中，G1(高分化)被認為是低級別的，G2(中分化)和G3(低分化或未分化)都被認為是高級別的。特別要提到的是，PET/CT是一種很好的用于骨腫瘤分期的影像技術，它能對病人原發腫瘤及是否發生遠處轉移進行全面評估[6]。

擬診骨腫瘤的病人進行影像學分期后，對于有條件的病灶應進行活檢明確其病理性質。切開活檢和經皮穿刺活檢，是目前常用的兩種肌肉骨骼病變診斷技術[7]。切開活檢是在肉眼直視下取材，有經驗的臨床醫生可以根據組織性狀選取最有可能的病灶進行病理學檢查。同時切開活檢可以獲得較大尺寸、足夠的腫瘤樣本，能同時進行免疫組織化學或細胞遺傳學等分析。但是，切開活檢需要在全身麻醉或區域麻醉的條件下，在手術室層流房間內進行。相較而言，穿刺活檢可以在局部麻醉下，一般的病房中進行。但是穿刺活檢只能憑借穿刺醫師的手感進行取材，同時樣本量對比切開活檢，一般較少。我們建議對于特定部位的骨腫瘤，如果臨床醫師評估穿刺活檢可以取到足夠的樣本量時，仍建議行穿刺活檢，理由如下：(1)有研究報道當獲得的樣本量足夠時，穿刺活檢準確率為88%～96%[8]。(2)不僅如此，不論切開或穿刺活檢都有可能導致腫瘤溢出或者腫瘤沿活檢通道植入，導致腫瘤局部復發風險升高，活檢部位應視為腫瘤的一部分，需要整體切除。相比較而言，采用穿刺活檢，腫瘤種植的風險較小[9]。(3)對于一些骨盆內病灶，切開活檢往往會需要很大的切口才能到達病灶，甚至一些部位無法到達。而穿刺活檢，通過活檢前影像學資料仔細定位，或在相關影像引導下經皮穿刺活檢能達到病灶[10]。這一點對比切開活檢很有優勢。但這對于臨床醫師的穿刺技術有較高要求，需要熟練掌握穿刺技術的骨科醫師來進行操作。還需要注意的是，不管是哪種活檢方法，術中都應仔細考慮骨的穩定性，采取必要的措施預防病理性骨折的發生。同時,活檢的位置應該在下次手術切口的范圍內，保證下次手術能將活檢部位連同腫瘤一起完整切除，這一點對于保肢手術計劃至關重要[11]。有一些病灶，不論切開活檢或經皮穿刺活檢都不能到達。在這個的情況下，需要臨床醫師結合病人的臨床表現以及影像學資料做出判斷，制定合適的治療方案。

下面針對指南中提到的5個腫瘤，對指南中的治療建議進行解讀。

一、骨肉瘤

骨肉瘤病人治療中，手術和化療十分重要。(1)有研究報道，對高級別非轉移性的骨肉瘤病人，分別行保肢和截肢手術，兩組病人在生存率和局部復發率方面沒有任何顯著差異[12]。(2)對于低級別骨肉瘤，未發生轉移病人，建議行廣泛切除手術治療。指南中對于低級別骨肉瘤沒有建議使用化療，只是在術后病理提示高級別骨肉瘤，則建議輔助化療[13]。(3)對于高級別骨肉瘤病人，首選新輔助化療+廣泛切除手術進行治療。 對于手術切緣陽性者，可考慮再次手術切除±放療。 術后病檢，對于組織學反應良好(活瘤量小于腫瘤面積10%)的病人，應繼續接受幾周期同一化療方案。對于組織學反應較差(活瘤量≥10%腫瘤面積)的病人，可考慮更改化療方案[14]。是否更改方案還應根據有經驗的腫瘤科醫師結合病人自身情況決定。(4)對于發生轉移病人，化療的結果明顯較差。對于出現可切除轉移灶(肺轉移、內臟轉移或骨轉移)的病人，應術前化療+廣泛切除原發腫瘤和轉移灶。對于出現不可切除的轉移灶病人，應通過化療±放療進行治療。寡轉移灶和原發病灶都作廣泛切除結合化療，對于發生轉移病人是有益處的。

二、尤文肉瘤

所有尤文肉瘤病人均推薦進行正規的新輔助化療。(1)對于未發生轉移病人，應用VDC/IE(長春新堿、阿霉素、環磷酰胺與異環磷酰胺交替使用、依托泊苷)方案至少9周。(2)對于發生轉移病人，應用VDC(長春新堿、多柔比星和環磷酰胺)方案，根據化療反應可考慮延長治療時間[15]。(3)在新輔助化療后重新進行影像學評估。尤文肉瘤對于化療反應較好，很多病人使用化療后病灶范圍明顯縮小，化療前評估不能保肢的病人進行化療后可以行保肢手術。對于病情穩定或好轉的病人，應對原發部位進行手術治療，包括廣泛切除手術或截肢手術[16]。無論手術切緣如何，建議所有病人在術后進行化療，根據化療方案不同，持續時間應在28～49周。對于手術切緣陽性或手術切緣非常接近腫瘤邊緣的病人，在化療的基礎上進行術后放療。 對于病情進展的病人，建議先使用放療，再行原發部位手術+化療。

三、軟骨肉瘤

軟骨肉瘤的治療要考慮腫瘤組織學分級和發病部位。(1)對于低級別、可切除的四肢間室內軟骨肉瘤病人，主要治療選擇是廣泛切除或病灶內切除手術。(2)對于低級別、盆腔軟骨肉瘤病人，首選治療方案是廣泛切除[17]。盆腔軟骨肉瘤的廣泛切除是很有挑戰的，術中對于盆腔臟器的保護，對于骨盆功能的重建都是術者需要考慮的問題。(3)對于高級別、透明細胞性、或者間室外軟骨肉瘤病人，如果可以切除，應采用廣泛切除(保肢或截肢手術)，爭取獲得陰性的手術切緣。發生在四肢的低級別的軟骨肉瘤可以考慮行病灶內切除手術，而高級別軟骨肉瘤為了好的預后必要時行截肢手術。由此可見術前活檢明確腫瘤組織學分級的重要性。(4)對于腫瘤位置不利(顱底和中軸骨軟骨肉瘤)，或不能切除的高、低級別軟骨肉瘤病人，均可考慮放療[18]。

四、骨巨細胞瘤

骨巨細胞瘤的治療方式主要有手術切除、地舒單抗、栓塞、干擾素等。(1)對于可切除的骨巨細胞瘤病人，病灶內切除是主要治療方法。第一次病灶內切除可以在充分刮除病灶的基礎上，用磨鉆對整個瘤壁磨去1～2 mm的骨質，再用低滲鹽水、雙氧水反復浸泡沖洗，可以減少腫瘤復發。(2)對于有大范圍骨皮質缺損或關節受累的骨巨細胞瘤以及巨大骶骨骨巨細胞瘤病人，可考慮連續動脈栓塞治療[19]。(3)對于反復復發、可切除的骨巨細胞瘤，或不可切除的中軸骨骨巨細胞瘤病人，地舒單抗±栓塞作為首選方案，同時干擾素也是一種有效的治療方法。(4)對于不能接受地舒單抗、栓塞或干擾素的骨巨細胞瘤病人，可適當應用放療。但放療可能會增加腫瘤惡化的風險。在放療過程中應多次進行影像學檢查評估治療效果。(5)對于發生轉移病人，如果轉移灶可切除，建議對原發部位腫瘤進行上述治療，同時對轉移部位進行病灶內切除[20]。對于轉移灶不可切除病人，則建議使用地舒單抗、干擾素和放療作為治療選擇。

五、脊索瘤

脊索瘤的治療主要考慮發病部位。(1)對于脊柱和骶骨可切除的脊索瘤病人，治療方案考慮廣泛切除±術后放療[21]。(2)對于顱底可切除的脊索瘤病人，治療方案考慮病灶內切除±術后放療。在適當的情況下，建議最大限度地安全切除。(3)對于巨大的間室外脊索瘤或切除后手術切緣陽性的脊索瘤，可考慮采用放療輔助治療。(4)對于手術切緣陽性的顱底脊索瘤，如有必要可考慮再次手術切除。(5)對于不能切除的脊索瘤，無論腫瘤的位置如何，主要應用放療進行治療。

2020年版《NCCN臨床實踐指南：骨腫瘤》，對骨腫瘤診治的總體原則，骨肉瘤、尤文肉瘤、骨巨細胞瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤等5類常見的原發骨腫瘤進行了詳細的描述。本文將指南中對于骨腫瘤的描述及介紹進行解讀，以希望增強基層臨床機構骨腫瘤的規范診治，促進我國骨腫瘤專業的發展。