美國國家綜合癌癥網絡肝膽腫瘤臨床實踐指南2020版更新解讀(膽管癌部分)

蔡秀軍 陳鳴宇 曹佳勝

膽管癌(biliary tract cancers,BTC)主要包括膽囊癌(gallbladder cancer,GBC)、肝內膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)和肝外膽管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma,ECC)。膽管癌發病率不高，約占所有消化系統腫瘤的3%，絕大部分為腺癌，但其侵襲性強，易復發，預后極差，5年生存率低于5%，被譽為新的“癌中之王”[1-2]。每年美國國立綜合癌癥網(national comprehensive cancer network,NCCN)都會根據肝膽腫瘤研究的最新進展，高質量的循證醫學證據以及專家共識制訂相應的臨床診療建議。2020年肝膽腫瘤NCCN指南已更新至V5版(以下簡稱新版指南)，相較于2019年肝膽腫瘤NCCN指南，在膽管癌方面有不少的更新，在篩查、手術策略和姑息性治療等方面進行補充和完善。本文重點介紹新版指南中膽管癌部分更新的要點，并作相應的解讀與分析。

一、膽管癌早期篩查與診斷

膽管癌起病隱匿，早期無明顯特異性癥狀，往往發現即為晚期。早期膽管癌可能僅表現為肝功能的輕度改變，部分伴有血清腫瘤標志物的升高，但不常伴有膽道阻塞等癥狀。因此，指南推薦初始檢測應包括肝功能、CEA和CA19-9等指標，對于慢性肝病病人還應增加AFP檢測，有利于肝癌和肝內膽管癌的鑒別診斷。影像學檢查是診斷膽管癌的重要手段。新版指南指出，當懷疑病灶為肝內膽管癌，更推薦參考延遲期的影像改變。對于增強CT/MRI診斷不明的病人，為了明確診斷，推薦進一步PET/CT檢查。PET/CT不僅可以評估腫瘤特性、膽道、血管、周圍臟器累及情況，還可評估淋巴結或遠處轉移，有助于膽管癌診斷以及可切除性的評估[3-4]。對疑似惡性膽道狹窄的病人，推薦內窺鏡檢查，常規的活檢方式包括毛刷細胞學檢查和組織病理活檢。對可切除肝外膽管癌，新版指南指出，術前不必進行腫瘤組織穿刺活檢，影像學上可疑惡性腫塊即應被當作惡性腫瘤進行治療。而對于不可切除的肝外膽管癌，新版指南則建議在進一步治療之前，應完善術前活檢以明確診斷，并建議完善基因檢測以指導進一步靶向治療。

二、強調R0切除和肝門部淋巴結清掃

對于可切除的膽囊癌，新版指南基本延續了原先的手術策略，即強調R0切除的重要性。對于Tis和T1a分期推薦單純膽囊切除，對T1b期及其以上分期推薦根治性手術(肝臟部分切除+淋巴結清掃)。肝臟部分切除可明顯降低術后復發風險，延長術后生存。對于T2期膽囊癌，肝臟5段聯合4b段的解剖性切除是否優于肝臟膽囊床的楔形切除仍存在爭議。新版指南還強調了淋巴結清掃范圍應盡可能包括肝門部，胃十二指腸韌帶和十二指腸后方，至少檢出6枚淋巴結，但聯合膽管或胰十二指腸切除的擴大淋巴結清掃并不能改善病人生存[5]。

對于肝內/肝門部膽管癌，新版指南除了強調R0切除，更明確提出了將肝門部淋巴結清掃作為常規操作流程。肝門區域淋巴結清掃可以提供準確的分期，但對于遠處淋巴結清掃國內外指南存在一定的爭議。國內CSCO膽道系統腫瘤診斷治療專家共識2019年版推薦肝內膽管癌常規清掃肝十二指腸、肝動脈和胰頭周圍淋巴結，并且檢出數目不少于6枚；肝門膽管癌淋巴結清掃的范圍包括肝十二指腸韌帶內淋巴結(12組)、胰頭后方淋巴結(13組)和肝總動脈旁淋巴結(8組)[6]。日本學者主張對肝門膽管癌進行擴大淋巴結清掃至腹主動脈旁淋巴結(16組)，有利于檢出更多淋巴結和預防淋巴結微小轉移的復發[7]。值得注意的是，近期新版指南把遠處轉移(超出肝門部)作為肝門膽管癌的手術禁忌證，而國內指南則認為，腫瘤轉移至腹主動脈旁淋巴結則失去手術機會。

對于遠端膽管癌，新版指南提出將胰頭周圍淋巴結清掃作為遠端膽管癌根治性手術中必不可少的一部分，但不推薦行聯合胰十二指腸切除以清掃遠處淋巴結。淋巴結轉移是遠端膽管癌強相關的預測因素，因此檢出足夠數量的淋巴結對于腫瘤分期和預后評估非常重要。新版指南強調遠端膽管癌應最少檢出12枚淋巴結用于分期，對于檢出淋巴結數目少于12枚但并未檢測到腫瘤轉移的遠端膽管癌N分期應標記為pN0。國內指南建議，遠端膽管癌淋巴結清掃的范圍包括肝十二指腸韌帶內淋巴結、胰十二指腸前方和后方的淋巴結以及腸系膜上動脈右側淋巴結。有研究表明，在N0病人中清掃超過10個淋巴結的病人有更好的預后[8]。因此，對遠端膽管癌，合適的淋巴結清掃范圍和數量有待于更多的研究來驗證。

三、輔助化療與新輔助化療

膽管癌總體預后較差，術后出現局部復發及遠處轉移高達60%。術后行輔助治療可有效降低術后復發，改善病人預后。新版指南援引回顧性研究與薈萃分析，指出最有可能從輔助治療中獲益的病人為具有R1切除邊緣、淋巴結陽性與疾病分期在二期及以上的病人[9]。膽管癌術后輔助性治療主要以化療為主。新版指南推薦卡培他濱作為膽管癌術后的輔助治療方案。主要基于Primrose[10]等人進行的一項隨機對照多中心Ⅲ期BILCAP研究，盡管該項研究并未達到提高意向治療人群總生存率的主要終點，但數據分析仍然顯示卡培他濱用作術后輔助化療時可提高膽道癌切除術病人的總生存率。其余推薦輔助化療方案則為基于5-氟尿嘧啶、卡培他濱或吉西他濱的聯合或單一治療。對于部分晚期膽囊癌病人，新版指南依舊推薦新輔助化療，主要是為了排除快速進展與避免無效手術。對于新輔助化療的方案，新版指南在原有基礎上增加了在吉西他濱聯合順鉑的基礎上加用白蛋白結合紫杉醇的三聯療法。然而，不可切除膽管癌病人往往伴有黃疸或合并其他疾病，可能會阻礙新輔助化療方案的實施。

四、 推薦系統治療

新版指南在膽管癌的治療方案中多處增加并推薦系統治療方案，以替代原先指南中的各種化療方案。此外，隨著對膽管癌分子發病機理的深入研究，靶向、免疫療法在晚期膽管癌治療中作用越來越突顯。本次新版指南首次提出了系統治療概念，其融合了化療、放療、靶向、免疫治療等，標志著膽管癌治療方案的進一步豐富化與體系化。

1.一線和二線化療方案:對于不可切除或轉移性膽管癌的一線化療，新版指南推薦吉西他濱聯合順鉑作為首選方案[11]。一項納入410例局部晚期或轉移性膽管癌病人的III期隨機對照研究(ABC-02)中報道了這一方案，與吉西他濱單藥相比，其能顯著改善病人的總體生存期與無進展生存期[12]。Okusaka[13]等人在日本進行的一項多中心隨機對照研究也報告了類似的情況?；谏鲜鼋Y果，吉西他濱聯合順鉑被認為是晚期或轉移性膽管癌病人標準的一線化療方案。其余推薦方案則仍為基于5-氟尿嘧啶、卡培他濱或吉西他濱的聯合或單一用藥治療，這些大多在Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗中凸顯效益。值得注意的是，新版指南同樣新增了上述“吉西他濱+順鉑+白蛋白結合紫杉醇”三聯療法。其在一項包括62例晚期膽管癌癥病人的II期臨床研究獲得目前最高的19.2個月中位生存期[14]。目前正在進行Ⅲ期隨機對照試驗(S1815SWOG)，旨在比較三聯療法與二聯療法(“吉西他濱聯合順鉑”)對于晚期膽管癌病人的預后影響，結果尚未公布。

在病人接受一線化療發生疾病進展后，僅15%～20%基礎狀況較好的病人可能從二線化療中獲益。新版指南推薦“FOLFOX”方案(5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑三聯用藥方案)用于二線治療。一項Ⅲ期隨機對照研究(ABC-06)報告了，FOLFOX聯合積極癥狀控制(ASC)在吉西他濱和順鉑聯合用藥出現疾病進展后作為二線用藥方案，明顯比單用ASC能延長病人的總體生存期，這為膽管癌的二線治療開創了一個新的平臺。此外,新版指南還推薦“FOLFIRI”方案(伊立替康、5-氟尿嘧啶和四氫葉酸鈣三聯方案)[15]、瑞戈非尼或換用其余一線推薦方案作為二線治療的選擇。遺憾的是，目前新版指南中首選二線化療方案仍不能明確。一項納入23項研究761例晚期膽管癌的系統綜述與薈萃分析表明，沒有足夠證據推薦二線治療的具體方案，需要進行更多的前瞻性隨機對照試驗[16]。

2.靶向和免疫治療:靶向和免疫治療在系統性治療中的作用越來越突顯。新版指南推薦，對于晚期膽管癌病人進行MSI/dMMR檢測和基因檢測。對于MSI/dMMR陽性的病人，推薦使用PD-L1免疫制劑帕博麗珠單抗(Pembrolizumab)。帕博麗珠單抗通過靶向PD-L1的單克隆抗體，從而阻斷PD-1與配體PD-L1的相互結合，使T淋巴細胞發揮抗腫瘤的免疫功能。對于NTRK 基因融合陽性的病人，推薦恩曲替尼(Entrectinib)和拉羅替尼(Larotrectinib)為一線靶向方案。對于FGFR2基因融合/重排或者IDH1基因突變的病人，培米替尼(Pemigatinib)和艾伏尼布(Ivosidenib)可作為二線方案。

近期其他的靶向抑制劑包括EGFR抑制劑、HER-2抑制劑、PARP抑制劑在晚期膽管癌治療中均有相關報道。值得注意的是，新版指南提及MSI/dMMR檢測中需關注BRCA1/2基因突變情況。BRCA1/2和PARP是一對經典的合成致死基因，在BRCA突變的癌細胞中，PARP抑制劑能有效殺傷腫瘤，在卵巢癌，前列腺癌，乳腺癌等中均取得了不錯的成效[17]。PARP抑制劑治療BRCA1/2腫瘤基于合成致死理念。合成致死被認為是近十年來最有效的癌癥療法之一，即當某兩個特定的基因同時突變失活時，會導致細胞的死亡，而這兩個基因任何單獨突變失活，都不會給細胞帶來致命的傷害。雖然目前合成致死在膽管癌中的臨床應用還缺乏充分的前瞻性研究數據，但是PARP抑制劑已經有多項Ⅱ期臨床試驗在膽管癌中開展，結果值得期待[18]。此外，最新的基礎研究結果表明，膽管癌還存許多潛在的合成致死組合，因此合成致死可能是晚期膽管癌治療最有前景的方向之一。

3.姑息性放射治療:對于不可切除的膽管癌，新版指南建議可采用姑息性放療或放化療。晚期病人腫瘤常壓迫血管、膽道、累及神經，通過放療不僅可以縮小腫瘤以緩解壓迫癥狀，還可預防轉移病灶(如骨或腦)的并發癥。姑息性放療被證明在晚期腫瘤中起到控制癥狀與延長生存期的作用。一項回顧性分析顯示，對一組無癥狀骨轉移的晚期腫瘤癌病人實施姑息性放療后，首次疼痛或骨骼相關事件出現的時間明顯延遲[19]。Tao等[20]對79例接受放療的不可切除肝內膽管癌的回顧性研究表明，高劑量放療可改善不可切除肝內膽管癌病人的局部腫瘤控制及總生存期，且病人接受>80.5 Gy的生物有效劑量放療后總生存期與手術切除相當。

五、 強調更頻繁的隨訪監測

定期隨訪能有效評估膽管癌病人的治療效果，適當的隨訪間隔不僅可以保證隨訪依從性，還可以及時了解腫瘤的進展情況，調整治療方案以延長病人的生存期。新版指南縮短了隨訪間隔，強調更密切的隨訪，推薦前2年每3～6個月復查1次影像學檢查，第3～5年每6～12個月復查1次，或根據臨床指征復查。此外，新版指南延續了上一版本的隨訪要求，推薦胸部CT平掃/增強掃描+腹部和盆部CT/MRI多期動態增強掃描，復查需關注是否有肺部和盆腔轉移情況。一項Ⅲ期 BILCAP 臨床研究也證實了更密切隨訪能更早發現腫瘤進展情況，有利于治療方案的調整，從而提升病人生存治療。

六、總結

NCCN新版肝膽腫瘤指南是基于最新的循證醫學證據，為肝膽腫瘤的治療提供了最新的方案。新版指南更新了一部分膽管癌的診治新策略。外科手術仍然是膽管癌最有效的治療方案，新版指南進一步強調R0切除和肝門部淋巴結清掃。然而，膽管癌發病隱匿，大部分病人確診時往往已進展為晚期，錯失了根治性手術的機會，新版指南推薦進行系統治療。新版指南對膽管癌的系統治療做了不少的更新。對于晚期膽管癌系統治療的一線化療治療方案仍然為吉西他濱+順鉑的聯合化療，新版指南新增推薦進行MSI/dMMR檢測和基因檢測，對于有相應靶點的進行靶向治療，新增了Ivosidenib作為IDH1突變的膽管癌的二線治療?？傮w來說，目前膽管癌的預后依然不令人滿意，但隨著基因檢測的普及，臨床診治方案的改善，臨床和基礎研究的開展，膽管癌的個體化診治將成為主流。此外，由于國內專家對于膽管腫瘤的處理與新版指南存在部分差異，因此我們在參考NCCN指南的同時還需要結合國內病人的實際情況，制定出最符合我國人群的治療方案。