科學肝切除-新時代肝癌肝切除的思考

黃志勇 古今 陳孝平

肝細胞癌(簡稱肝癌)是我國最常見的惡性腫瘤之一，居我國惡性腫瘤死亡率的第2位。肝切除是目前治療肝癌最有效的方法之一。隨著對肝臟解剖研究的深入以及近年來肝臟外科手術技術和影像學技術的發展，以肝段為基礎的解剖肝切除得到了廣泛應用。但是，肝癌切除術后的長期療效仍沒有得到顯著提高，術后5年累積復發率仍在70%以上。既往研究顯示，肝癌術后復發主要有兩種類型，一種是多中心復發，其發生主要與肝炎、肝硬化等因素相關；另一種是肝內轉移，其發生與腫瘤的血管侵犯有關。盡管基于肝段的解剖性肝切除在技術層面已經無法超越，但理論上，依靠解剖性切除并不能徹底解決肝癌術后復發的兩個根本原因，肝硬化目前還只能通過肝移植來根治，這也是為什么肝癌肝移植的療效優于肝切除的主要原因；血管侵犯是否可以通過解剖性大范圍肝切來提高療效尚存在爭議。因此，如何進一步提高肝癌病人外科治療的長期療效，是當代外科醫生深入思考的一個重要問題。進入21世紀，隨著人類基因組計劃的完成及2.3萬個基因解碼，生物醫學逐步邁入了精準醫學時代。近年來，隨著肝癌發生的分子機制及其與乙肝、肝硬化關系的研究的深入，一系列分子靶向藥物已成功研發并應用于晚期肝癌的治療，獲得了肯定療效。免疫檢查點抑制劑已為肝癌的治療開辟了一個嶄新領域，對有些晚期肝癌病人抗PD免疫治療聯合酪氨酸激酶抑制劑獲得了前所未有的顯著療效，其機制值得深入思考與探索。長期以來，我們強調肝切除的根治性，在這個新時代，外科醫生更需要全面考慮肝癌的發生及復發與基礎肝病的關系，以及肝癌生物學特性，如血管侵犯的特點，既要認識肝癌切除作為局部治療的重要性，更要考慮到肝癌的全身性因素(如肝炎、肝硬化及血管侵犯)對肝切除療效的影響，科學地制定肝癌外科治療策略，如肝切除、肝移植和局部消融的合理選擇，肝切除范圍規劃及轉化治療措施的應用等，從而進一步提高肝癌肝切除術的療效。

一、肝硬化程度分級與肝切除、肝移植、消融的科學決策

在我國，乙肝-肝硬化-肝癌是肝癌發生的“三部曲”，80%以上的肝癌病人伴有不同程度的乙肝后肝硬化。肝硬化與肝癌發生的關系十分密切，肝硬化病人中肝癌的5年發生率高達10%。隨著肝硬化程度的加重，肝硬化病人發生肝癌的風險也隨之增加。Jung等利用Fibroscan將乙肝病人的肝硬化程度分為5個不同的等級：≤8 kPa、8.1～13 kPa、13.1～18 kPa、18.1～23 kPa和>23 kPa，前瞻性隨訪肝硬化程度與肝癌發生的關系，結果顯示，隨著肝硬化程度的加重，肝癌的3年發生率逐漸增加，分別為1.58%、6.58%、8.77%、19.07%和24.76%。肝癌切除術后的生存率隨肝硬化程度加重而下降。 Kim根據Laennec分期將肝硬化程度由輕至重分為4A，4B和4C三個等級，肝切除術后3年復發率分別為42.9%，68.5%和86.7%。可見,肝硬化程度與肝癌的發生與術后的復發關系十分密切,肝切除決策時要充分考慮肝硬化程度的差異。

肝切除、肝移植和消融都可以作為肝癌的一線治療方法。既往研究顯示，肝移植術后的5年總體生存率為59%～83%；對于腫瘤直徑≤5 cm的肝癌病人肝切除術后5年總體生存率為41%～67%。肝移植的最大優勢在于治療腫瘤的同時移除了伴有肝硬化的病肝，從而大大降低了術后腫瘤復發率，總體生存率顯著優于肝切除。然而，由于供肝短缺及經濟因素，肝移植不可能廣泛應用于大量的肝癌病人，因此，肝切除仍是我國目前治療肝癌的最主要的方法。但對于符合肝移植標準、肝功能為Child A級的肝癌病人，首選肝切除還是肝移植，目前尚無一致的意見。既往外科研究僅對肝硬化進行了“有”或“無”的分類，并沒有對肝硬化嚴重程度對肝切除療效的影響進行分級分析。肝硬化是由肝纖維化逐漸發展而來，纖維結締組織增生形成假小葉，隨后纖維間隔增厚，肝硬化程度進一步加重。因此，不同肝硬化病人的病理學改變的程度有較大的差異。我們回顧性分析比較了伴有不同程度肝硬化的小肝癌病人行肝切除或肝移植后的長期療效，根據Laennec病理分級系統將病人的肝硬化程度分為無、輕度、中度和重度四個等級，結果顯示，無肝硬化或僅伴有輕度肝硬化的病人肝切除術后的5年無瘤生存率和總體生存率與肝移植相比無明顯差異，而伴有中、重度肝硬化的病人肝切除術后的5年無瘤生存率和總體生存率顯著低于肝移植。因此，對于無肝硬化或僅伴有輕度肝硬化、肝功能為Child A級的肝癌病人，應首選肝切除；而對于伴有中、重度肝硬化、符合肝移植標準的肝癌病人，肝移植療效優于肝切除。對肝硬化嚴重程度進行分級有利于我們在選擇肝移植還是肝切除之間做出科學的決策，避免對無肝硬化或輕度肝硬化的病人實施肝移植而浪費資源，而對中、重度肝硬化病人肝癌推薦肝移植則有助于進一步提高療效。

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局部消融主要用于小肝癌的治療，其中射頻消融和微波固化最為常用。對于小肝癌，首選肝切除還是消融治療一直存在爭議。多個臨床研究顯示，對于腫瘤直徑≤3 cm的肝癌病人，射頻消融和肝切除的療效相近。我們對伴有肝硬化、腫瘤直徑≤3 cm肝癌病人在行肝切除或微波固化治療后的長期療效進行了比較研究，發現微波固化和肝切除在總體生存率上無顯著差異，而肝切除的無瘤生存率優于微波消融。亞組分析顯示，在肝硬化合并門靜脈高壓癥的肝癌病人中，微波固化和肝切除術后無瘤生存率和總體生存率無明顯差異。

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因此，對于可切除的肝癌做出治療決策時，要考慮到肝切除并不一定是最佳選擇。我們除了要考慮腫瘤及肝功能因素外，還應重視病人基礎病如肝硬化程度的評估。重視肝硬化程度分級對于肝癌外科治療方法如肝切除、肝移植或局部消融等的科學選擇具有重要意義。

二、肝切除范圍的科學決策

解剖性肝切除即按照肝段解剖完整地切除腫瘤所在肝段或多個肝段及所屬脈管系統，非解剖性肝切除是不分肝段切除腫瘤，但保證適當的無瘤切緣。肝癌應該行解剖性肝切除還是非解剖性肝切除一直存在爭議。其實，這種爭議并不是關于解剖與非解剖肝切除孰優孰劣的爭議，從解剖原則上講，解剖性肝切除顯然優于非解剖切除，然而，由于多數病人伴有不同程度的肝硬化，為保證手術安全，術者常常不得不選擇非解剖性肝切除。因此，解剖性肝切除與非解剖性肝切除的爭議其實是理想與現實之爭。由于目前對肝硬化并沒有一個公認的分級及判斷標準，術者對于解剖與非解剖肝切除的選擇缺乏統一標準。因此，臨床上常常存在解剖與非解剖肝切除的爭議。Makuuchi 所提出的解剖性亞肝段切除本質要求就是切除腫瘤及其所屬門靜脈屬支，以期將常受腫瘤侵犯的門靜脈屬支一并切除來提高生存率；若術中因肝硬化程度重需減小切除范圍而不能完全切除腫瘤的全部門靜脈屬支，則定義為非解剖切除。雖然該術式已成為日本小肝癌切除的標準術式，日本國內一直存在肝癌應該行解剖還是非解剖肝切除的爭議。東京大學最近研究表明，雖然解剖性肝切除病人無瘤生存率高于非解剖性肝切除病人，但是兩者的總體生存率并無明顯差異。在該研究中，由于接受非解剖性肝切除的病人伴有較重的基礎肝病(或肝硬化)，肝硬化引起的肝內新發腫瘤是否造成非解剖肝切除無瘤生存率差于解剖性肝切除值得思考。該研究提示，通過切除門靜脈屬支來清除血管侵犯并不能提高病人的長期生存率。大阪醫學中心回顧研究1 102例解剖性肝切除與非解剖性肝切除的療效差異，發現解剖性肝切除和非解剖性肝切除術后腫瘤復發模式和病人長期生存率等均無明顯差異。對于伴有微血管侵犯的肝癌病人，解剖性肝切除和非解剖性肝切除術后2年內的無瘤復發率也無明顯差異。隨后，日本13家醫學中心(2018年)對546例肝癌合并微血管侵犯病人的手術療效進行分析，發現與非解剖性肝切除相比，解剖性肝切除并不提高伴有微血管侵犯的肝癌病人的無瘤生存率和總體生存率。該研究對直徑<2 cm，2～5 cm和直徑>5 cm的腫瘤進行了亞組分析，得到了相同結論。Dahiya等研究也發現，肝硬化程度和腫瘤本身生物學特性是影響病人術后長期生存的重要因素，而非肝切除的方式。可見，雖然解剖性肝切除切除更多的肝臟及所屬門靜脈分支，但是對于血管侵犯這一腫瘤生物學特性，通過解剖性肝切除來提高療效并不現實。

血管侵犯是肝癌的重要生物學特性，也被認為是肝癌從局部病變向全身性疾病轉變的重要特征。一直以來，有人希望通過擴大肝切除范圍來提高生存率。研究顯示，在伴有肝硬化的肝癌病人中，超過70%的病人在術后5年內發生肝內腫瘤復發，并且多為遠離切緣的多個腫瘤復發。這些復發不可能通過解剖性肝切除或擴大切除范圍來避免。另一項關于肝癌肝移植的研究發現，對于沒有微血管侵犯的肝癌病人，無論是初始行肝移植還是治療后復發行挽救性肝移植，其5年生存率均可達100%；而對于伴有微血管侵犯的肝癌病人，初始行肝移植和初始治療復發后行挽救性肝移植的5年生存率僅為59.7%和49%。由此可見，通過擴大肝切除范圍比如肝移植來根除肝癌血管侵犯所帶來的不良預后是不可能的。由于肝硬化程度對肝切除范圍的限制，對于伴有中、重度肝硬化而又沒有肝移植適應證或沒有條件實施肝移植的肝癌病人，不宜追求解剖性肝切除，應在確保病人安全的前提下以腫瘤根治性切除(R0)為目標，盡量保留殘肝功能。解剖性肝切除只是肝切除的一種技術手段，宜根據腫瘤的解剖部位及肝硬化的情況來合理選擇，解剖性肝切除并不能作為提高肝切除治療效果的手段來追求。對于肝癌合并肝硬化的病人，尤其是伴有中、重度肝硬化的病人，肝儲備功能已顯著下降，要充分考慮肝切除的安全性及術后肝硬化進展及腫瘤復發后繼續治療的問題，因此殘肝功能的保護顯得尤為重要。既往研究顯示，肝炎與肝硬化病人的肝臟再生能力顯著降低。我們通過對肝硬化程度進行分級后研究肝臟再生能力，發現隨著肝硬化程度增加則肝再生能力進一步顯著下降。因此，肝硬化時肝切除應盡力保護殘肝功能，不能為了便于腫瘤切除或追求解剖性切除而浪費較多的肝臟，R0切除并最大程度地保留殘肝應該是肝癌肝切除的重要原則。

三、肝癌轉化切除的應用與前景

雖然經導管動脈化療栓塞術能使少數肝癌縮小后獲得手術切除的機會。但是，長期以來，由于沒有有效的系統治療藥物，很少有人關注肝癌的轉化切除策略。近年來，肝癌的分子靶向治療及免疫治療取得了顯著進步。有研究顯示，聯合應用分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑可顯著延長晚期不可切除肝癌病人的無進展生存時間和總體生存時間。聯合方案對晚期肝癌治療的有效性給肝癌轉化切除和術后輔助治療帶來了新機遇，對肝癌作出手術決策時要充分考慮系統治療的進展，科學規劃肝切除方案，進一步提高肝癌的手術切除率及術后長期生存率。目前，有很多聯合分子靶向藥物與抗PD藥物用于術前轉化切除及術后輔助治療的臨床研究，如卡博替尼聯合納武單抗組合、帕博利珠單抗聯合侖伐替尼組合等。分子靶向治療聯合免疫治療的探索性臨床研究已取得了一系列令人鼓舞的效果，相信在不久的將來會有更多更有效的系統治療方案被發現并應用于臨床。肝癌系統治療的研究進展無疑會對肝癌肝切除的適應證、手術策略及術后療效產生深遠影響，對肝癌肝切除的科學決策注入新的內涵，值得深入思考。

四、結語

大多數肝癌病人伴有不同程度的肝硬化，而肝硬化的嚴重程度顯著影響肝癌肝切除的長期療效。因此，重視肝硬化程度分級對肝癌外科治療效果的影響，才能對外科治療的方法，如肝切除、肝移植及消融治療，作出更合理、科學的選擇。血管侵犯是肝癌轉移的特征，解剖性肝切除、擴大切除范圍并不能提高肝癌肝切除的長期療效。對肝硬化程度較重的病人，應力爭在達到根治性R0切除的原則下，盡量保留殘肝功能。肝癌靶向分子治療及抗PD免疫治療給晚期肝癌的治療帶了新的希望，預示肝癌的轉化切除治療時代已經來臨，對肝癌術前治療及術后輔助治療的探索與進步，有望進一步擴大肝癌切除的適應證及提高肝切除的長期生存率。在精準分子醫學時代，肝癌肝切除決策的合理性應綜合考慮肝臟基礎病、腫瘤生物學特性、解剖學、殘肝功能保護以及轉化治療等因素，而不僅僅局限在解剖學層面對肝癌的解剖切除。傳統上，是否做肝切除主要是以基于解剖學與肝功能分級評估的，而科學肝切除決策是基于肝癌發生與復發機制、分子生物學特性及分子靶向治療等科學研究的進展，強調腫瘤局部與肝臟基礎病、肝癌生物學特性相結合，科學地確定肝癌切除的適應證、手術時機及肝切除范圍。科學肝切除并不是一種具體的肝切除的方法，它是一種全新的肝癌肝切除的理念，目的是進一步提高肝癌的手術安全性和長期療效。