PGC-1α 的生理特性及其影響因素

韓燕紅，張瑞霞

（青海大學附屬醫院內分泌科，青海 西寧 810000）

過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子1（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactiva-tor-1，PGC-1） 家族包括PGC-1α，PGC-1β 和PGC-1 相關共激活劑（PGC-1 related coactivator，PRC）三個成員，在調節線粒體功能和能量穩態方面起著關鍵作用，其中PGC-1α 和PGC-1β 在其整個長度上具有序列相似性，并已與廣泛的生物學過程聯系在一起。研究發現[1,2]，PGC-1α 在棕色脂肪組織（BAT）中表達的冷誘導蛋白通過增加線粒體內解偶聯蛋白（UCP）的表達量，從而實現白色脂肪褐色化改變，在適應性生熱中也發揮著重要作用。另有研究顯示[3，4]，PGC-1α 水平改變與肥胖、糖尿病、脂代謝紊亂以及心血管疾病密切相關。但PGC-1α 的循環水平受多種因素的影響，低氧、低溫、運動、饑餓、胰島素等均會使PGC-1α 表達水平改變[5，6]。本文主要從PGC-1α 的生理功能、分布以及相關因素影響PGC-1α 表達水平的改變方面進行綜述，意在探討PGC-1α 在調節內分泌與代謝功能中的潛在作用。

1 PGC-1α 的分布及功能

PGC-1α 廣泛分布于人體的各個組織中，且在動物實驗研究中，大鼠的肝臟、腎臟、心臟、肌肉、大腦、海馬、神經元中也可檢測到PGC-1α 的存在。PGC-1α 作為過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）家族的首要成員，在機體的各種代謝及系統機能中都發揮著重要作用。在糖代謝方面，PGC-1α 是β 細胞功能的重要介體，β 細胞中PGC-1α 的表達是由細胞外信號誘導的，包括葡萄糖刺激的胰島素分泌（GSIS）的促進劑，如胰高血糖素樣肽1 和cAMP，以及損害β 細胞功能的應激源，包括糖皮質激素、鏈脲佐菌素、寒冷暴露、肥胖和糖脂毒性疾病[7]，在上述因素激發下，PGC-1α 的高表達可引發胰島素分泌，提示PGC-1α 在維持β 細胞線粒體質量和功能方面具有重要作用。在脂代謝方面，有動物研究發現[8]，PGC-1α 的激活可使飲食誘導的肥胖大鼠棕色脂肪的產熱效應得以放大，即棕色脂肪含有較多的線粒體，并通過細胞線粒體內膜表面釋放大量的解偶聯蛋白1（UCP-1），使線粒體呼吸鏈氧化與ADP 磷酸化解偶聯而轉為產熱過程，使得能量消耗，產熱增多，從而達到脂肪消耗的目的，導致體重下降。此外，PGC-1α 功能喪失也可使酰基甘油和膽固醇酯大量積累，進而引起脂代謝的紊亂。在神經系統方面，PGC-1α 是涉及神經元代謝、神經傳遞和形態的基因，在新皮層和海馬興奮性神經元的轉錄和興奮性中起關鍵性作用[9]。研究報道[10-12]，PGC-1α 對神經元具有保護作用。在心血管系統方面，有研究發現[13]，血管平滑肌細胞（VSMC）受到PGC-1α 調控，動脈粥樣硬化（AS）發展的過程中，PGC-1α 對VSMC 起到了保護作用。在呼吸系統方面，Wang H 等[14]研究也證實了在治療支氣管哮喘中PGC-1α 對支氣管上皮細胞的的作用，這一過程主要是通過CREB/PGC-1α 途徑介導，從而促進人支氣管上皮細胞線粒體生物發生。Fontecha-Barriuso M 等[15]研究也發現，增加PGC-1α 活性對急性腎損傷（AKI）和慢性腎臟?。–KD）是行之有效的腎保護策略。另外在腫瘤方面的一些研究中也提到增強的PGC-1α 表達可以促進CD8 T 細胞適應性、記憶形成和抗腫瘤免疫[16]。此外，有研究表明[17]，腺苷單磷酸激活的蛋白激酶（AMPK）/PGC-1α 軸在調節線粒體能量代謝中同樣起關鍵作用。

2 影響因素

研究表明[18，19]，通過介導PGC-1α 相關通路，上調或下調PGC-1α 及其上游、下游因子，可達到治療某種疾病的目的。而低氧、低溫、運動、及其他相關因素等均會使PGC-1α 表達水平發生改變。

2.1 低氧 低氧可以引起PGC-1α 的高表達，且缺氧誘導的PGC-1α 表達與PGC-1α 的上游調控因子AMPK 的激活有關。但在不同類型、不同持續時間的低氧情況下，PGC-1α 的表達量也會有所不同。Novianti T 等[20]在其研究中就提出運用壁虎作為動物模型，將33 個壁虎分為10 個實驗組和1 個對照，每組由3 只壁虎組成，對其進行斷尾處理，觀察在尾巴的再生過程中PGC-1α 基因的表達曲線的不同變化，結果顯示PGC-1α 基因的表達在第3 天達到峰值，原因是在早期傷口愈合階段沒有血液分配氧氣，即處于低氧狀態下，發生能量危機時，PGC-1α 高表達，從而為組織再生提供能量。后續在Novianti T 等[21]另一個關于壁虎斷尾缺氧再生的研究中也發現，缺氧誘導因子-1α（HIF-1α mRNA）表達在第3 天達到峰值與上述PGC-1α 基因的表達在第3 天達到峰值達成一致，表明低氧狀態下確會引起PGC-1α 的高表達。另在Gu S 等[22]將大鼠隨機分為對照組（CON）和慢性間歇性低壓低氧組（CIHH），結果觀察到低氧組可通過上調PGC-1α 的表達來調節葡萄糖和脂質的能量代謝，并發揮著心肌保護作用，其中HIF-1α-AMPK信號通路可能參與了該過程，證實了低氧引起PGC-1α 的上游調控因子AMPK 激活，進而磷酸化PGC-1α，導致PGC-1α 表達上調，與Jager S 等[23]觀點一致。Gutsaeva DR 等[24]在不同的低氧時間方面進行了比較研究，結果發現在急性缺氧（6 h）后，PGC-1α mRNA 表達增加2 倍，在24 h 時仍顯著升高，并在48 h 時恢復到對照水平。雖然上述研究及既往相關研究發現低氧會引起PGC-1α 的水平增加，但低氧與PGC-1α 水平之間的關系目前仍存在較大爭議。關于二者之間到底是一種正向的促進關系，還是一種負向反作用關系也尚無定論。Liu Y 等[25]研究表明，低氧處理因損害了PGC-α 介導的脂肪酸β-氧化，從而引起肝細胞內脂肪積聚。Wang C 等[26]等研究也再次證實了這一點，實驗中誘導心肌梗塞后大鼠模型，可以觀察到過氧化物酶體增殖物啟動的受體γ 和共激活因子1α（SIRT1-PGC-1α）來促進心臟缺血損傷。然而，在大多數的研究中這條通路上PGC-1α、FNDC5、Irisin、Ucp 并沒有一致的變化趨勢，呈現波動，提示可能有其他因素參與調節，對其發揮著有利或有弊的作用。

2.2 低溫 當機體處于寒冷、低溫的環境中時，正常細胞中機體發生能量危機時，ATP 濃度下降，AMP濃度上升，細胞內的AMP/ATP 比例升高，此時AMPK 被激活，直接磷酸化PGC-1α，導致PGC-1α表達上調，引起Ⅲ型纖維蛋白組件包含蛋白5（FNDC5）表達升高，細胞鳶尾素（Irisin）分泌，解偶聯蛋白1（UCP-1）表達。有研究關于哺乳動物抵抗寒冷的適應性生熱生存報告中發現[27]，作為PPARα的共活化劑PER2、PGC-1α 增加可引起UCP1 的表達，與Puigserver P 等[28]觀點保持一致，其關鍵機制是冷暴露導致機體細胞的能量感受器5'單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）激活。Kelly DP[29]研究發現，由PGC-1α 刺激肌肉組織中FNDC5 基因表達后編碼的一類膜蛋白水解后形成，約由110 個氨基酸組成多肽片段。目前其主要功能是通過細胞線粒體內膜表面釋放大量的UCP-1，使線粒體呼吸鏈氧化與ADP 磷酸化解偶聯而轉為產熱過程，并伴有脂肪的消耗，體重下降[30，31]。Venditti P 等[32]研究顯示，在持續2 d 低溫暴露的甲狀腺功能減退的大鼠模型中觀察線粒體的代謝反應，結果顯示細胞色素氧化酶（主要存在于線粒體內）活性與PGC-1α 或NRF-2（測定轉錄因子激活劑）蛋白水平之間存在強烈的相關性。Venditti P 等[33]的后續研究中也再次驗證了這一觀點。多個研究試圖揭示低溫對PGC-1α 的調節方面作用，但上述結論并未得到普遍認可，目前尚存在爭議。其中一些學者認為冷暴露并不一定引起PGC-1α、UCP-1 的增加，因為其中間環節除了可能有其他因素參與外，選擇性的PGC-1 家族共激活因子，才可能會引起UCP-1 的增加，非選擇性的PGC-1 家族共激活因子甚至可能會引起其的反式激活。

2.3 運動 隨著國家經濟和社會的快速發展，肥胖已經成為了一種社會問題。Osmundsen TC 等[34]研究指出，肥胖會增加患糖尿病、心血管疾病、肌肉骨骼疾病和癌癥的風險。如何通過一定的方法或途徑來解決肥胖引起的對身體的損害或是減輕體重，已經成為眾多研究者的焦點。于是運動就被學者們所提出，通過運動調控PGC-1α 的表達一直是目前研究的爭議點之一。有研究認為運動能使PGC-1α mRNA 和蛋白表達顯著增加，可改善線粒體功能，增強胰島素的敏感性，并伴有體重下降；也有研究認為兩者之間無任何關聯。Huang CC 等[35]研究將不同年齡段的大鼠動物模型分為6 組，3 組久坐不動，另3 組暴露與游泳12 周，在實驗結束時，在3 個運動訓練組中腓腸肌和比目魚肌中SIRT1，PGC-1α 和AMPK 的水平高于3 個對照組，且體重下降。提示當熱量攝入與飲食生活習慣沒有發生變化時，運動可使超重和肥胖人群SIRT3 和PGC-1α 的釋放量大大提高，能量消耗，從而降低體脂，減小腰圍，但研究結果的一些差異在很大程度上也可能是由于受試者的本身差異造成的。

另有一些研究顯示[36]，適度運動鍛煉可能會增加腦源性神經營養因子（BDNF），即通過上調AMPK 活性，進而激活PGC-1α/FNDC5/BDNF 途徑，從而減輕淀粉樣β 誘導的學習和記憶障礙。然而有研究卻對運動與PGC-1α 之間關系提出了與以往不同的看法，認為沒有足夠證據能證實運動與PGC-1α、FNDC5 及Irisin 表達之間的聯系，其關系目前尚未明確。但值得注意的是，在一項骨骼肌FNDC5 基因表達和鳶尾素釋放是否受運動調節的研究中發現[37]，不管是短期的有氧運動，還是長期的耐力運動并沒有引起骨骼肌PGC-1α、FNDC5 和血清虹膜素的明顯變化；此外，結果還發現單次的重強度抵抗運動中，在年輕男性中PGC-1α 增加4 倍，在老年男性中增加2 倍，而FNDC5 mRNA 僅僅在年輕男性中增加1.4 倍。Azimi M 等[36]動物實驗中發現，雄性小鼠在跑步機上進行1 h 運動后，PGC-1α 的水平增加，而FNDC5 蛋白水平無顯著升高，同時血漿鳶尾素水平顯著升高，且隨時間的變化，會呈現出波動的趨勢，這可能是因為有除了PGC-1α、FNDC5 以外的其他因子參與了Irisin 表達的調節，進一步說明了各種上游機制，其中包括低氧、低溫、運動等上游誘導的機制，可能會影響PGC-1α 和FNDC5 mRNA 的表達。

2.4 疾病治療 由于PGC-1α 分布廣泛，且具有強大的生理效應，一些研究者也關注到了其在神經系統中的作用，包括PGC-1α 在AD、PD、HD 和ALS 等主要神經退行性疾病（NDD）發揮著不可小覷的作用，并有望成為這些神經系統疾病治療的新方向[38]。Dang C 等[39]也進一步證實了PGC-1α 在神經系統方面的潛力。PGC-1α 由于其在脂質和葡萄糖代謝中的作用，已成為糖尿病治療中非常有吸引力的靶標。PGC-1α 的藥理活化被認為可帶來健康益處，其作為主要的代謝調節劑，以組織特異性方式和體力活動/年齡依賴性方式在胰島素敏感性中發揮作用，當其表達遠遠超出正常的生理極限時，胰島素抵抗則會加劇，并在PGC-1α 缺乏的情況下可以阻止胰島素抵抗，這也就提示在疾病治療當中要考慮這些因素。

3 總結

PGC-1α 主要存在于線粒體含量豐富的組織，如棕色脂肪組織、肝臟、腎臟、骨骼肌、心肌以及神經系統等，其表達具有特異性，在糖脂代謝、系統機能及疾病診治中具有重要作用，已成為目前備受關注的轉化因子。PGC-1α 受多種因素的影響，如低氧、低溫、運動、饑餓、胰島素。隨著深入研究，越來越多的PGC-1α 作用靶點為人們所發現，其信號轉變機制也逐漸清晰，可能成為治療各種疾病的干預靶點及藥物研發、創新開辟新道路。