鳶尾素與心血管疾病的相關(guān)性

張 寧，孫經(jīng)武，劉 振，蔣雙強(qiáng)

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，山東 濱州 256600）

心血管疾病（包括冠心病、心肌梗死、心力衰竭、高血壓等）是發(fā)達(dá)國家最常見的死亡原因，隨著經(jīng)濟(jì)增長，發(fā)展中國家的心血管疾病數(shù)量也在增加，預(yù)防和治療心血管疾病顯得尤為重要。鳶尾素，又稱虹膜素，是一種由112 個氨基酸組成的、運(yùn)動誘導(dǎo)分泌的肽，其受過氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔激活物-1（PGC1）-α 的調(diào)控，在釋放到循環(huán)之前從FNDC5 基因的產(chǎn)物中被蛋白質(zhì)裂解，導(dǎo)致白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化為米黃色脂肪細(xì)胞，具有類似于棕色脂肪細(xì)胞的表型的白色脂肪細(xì)胞，然后通過增加解偶聯(lián)蛋白1（UCP-1）水平的熱發(fā)生增加能量消耗。研究表明[1-4]，鳶尾素誘導(dǎo)UCP-1，增加脂肪細(xì)胞能量消耗、代謝酶和代謝物中間體的表達(dá)，從而抑制脂質(zhì)的積累。另有研究發(fā)現(xiàn)[5]，鳶尾素與患MetS 的幾率增加、胰島素抵抗的風(fēng)險增加和心血管疾病的10 年風(fēng)險增加有關(guān)。本文就鳶尾素概述、及其與心血管疾病（動脈粥樣硬化、心肌梗死、心力衰竭、高血壓）的相關(guān)性進(jìn)行綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 鳶尾素概述

1.1 鳶尾素的發(fā)現(xiàn)與調(diào)節(jié) Irisin 是一種新型的肌動蛋白，最初由Bostrom P 等[1]描述，并以古老的女神“鳶尾花”命名。最初被鑒定為肌動蛋白，還合成了少量的鳶尾素，并從肝臟或脂肪組織中分泌出來。鳶尾素在小鼠和人類中是通過運(yùn)動誘導(dǎo)的，在久坐的個體中以3.6 ng/ml 循環(huán)；且在進(jìn)行有氧間隔訓(xùn)練的個體中，這一水平可增加到4.3 ng/ml[6]。在體重正常和肥胖的德國兒童中，在進(jìn)行15 min 強(qiáng)烈的活動后，觀察到鳶尾素水平增加了2.23 倍[7]。在加拿大肥胖青少年中，在進(jìn)行45 min 的有氧運(yùn)動后，發(fā)現(xiàn)循環(huán)中的鳶尾素增加了60%，但是在進(jìn)行45 min 的負(fù)重訓(xùn)練后，未觀察到任何變化[8]。以上研究均證明人類鳶尾素的存在和循環(huán)受運(yùn)動的調(diào)節(jié)，有氧體育鍛煉的急性間隔會增加受試者的鳶尾素濃度。

1.2 鳶尾素釋放及作用機(jī)制 運(yùn)動引起骨骼肌中的PPARγcoactivator-1α（PGC1α）的釋放可增加含有5個纖連蛋白Ⅲ型結(jié)構(gòu)域的表達(dá)（FNDC5），未知蛋白酶對FNDC5 的切割會釋放出鳶尾素，而白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化為黃色脂肪組織的鳶尾素，且鳶尾素上調(diào)線粒體外膜中的表達(dá)解偶聯(lián)蛋白1（UCP1），通過脂肪酸氧化導(dǎo)致熱生成增加[9]。

2 鳶尾素與心血管疾病的相關(guān)性

2.1 鳶尾素與動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的病理學(xué)改變，主要累及體循環(huán)的大動脈和中動脈，病變特點(diǎn)是先從受累動脈的內(nèi)膜開始，先后有脂質(zhì)聚集、纖維組織增生和鈣質(zhì)沉著，并伴有動脈中層的逐漸退變和鈣化，在此基礎(chǔ)上繼發(fā)斑塊內(nèi)出血、斑塊破裂及局部血栓形成。研究發(fā)現(xiàn)[10-14]，鳶尾素可調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能，降低血中炎性因子水平，改善動脈粥樣硬化。Han F 等[10]研究表明，鳶尾素治療肥胖小鼠可顯著增強(qiáng)內(nèi)皮依賴性血管舒張并改善內(nèi)皮功能，在存在AMPK，Akt 和eNOS 抑制劑的情況下，鳶尾素的有益作用被部分削弱。在體外，人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中的鳶尾素也增強(qiáng)了上述因素，表明鳶尾素在改善內(nèi)皮功能中具有重要作用。Zhang M 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素可增加ox-LDL 處理的內(nèi)皮細(xì)胞（EC）的生存力以及遷移和血管形成，降低細(xì)胞凋亡、炎性細(xì)胞因子和細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）水平。表明鳶尾素可減輕ox-LDL 誘導(dǎo)的血管損傷。Zhu D 等[12]通過采用鳶尾素對糖尿病模型干預(yù)、將糖尿病主動脈段與鳶尾素離體孵育等方法證明其可通過抑制氧化應(yīng)激來減輕內(nèi)皮功能障礙。同時，鳶尾素可以通過抑制PKC-β/NADPH 氧化酶和NFκB 誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）通路，進(jìn)而降低人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激和凋亡。Lu J 等[13]利用鳶尾素干預(yù)ApoE-/-糖尿病小鼠12 周發(fā)現(xiàn)，小鼠內(nèi)皮依賴性舒張功能和抗炎效應(yīng)得到了明顯增加，改善了ApoE-/-糖尿病小鼠動脈粥樣硬化，內(nèi)皮保護(hù)及抗炎反應(yīng)是其保護(hù)血管的重要機(jī)制。Deng W[14]測定了350 例冠心病患者和214 例健康受試者的血清鳶尾素濃度，結(jié)果證明血清鳶尾素濃度與冠心病的存在和嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。上述研究均表明鳶尾素與內(nèi)皮炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，動脈粥樣硬化時鳶尾素濃度降低，提高血清鳶尾素濃度可改善動脈粥樣硬化。

2.2 鳶尾素與心肌梗死 心肌梗死已成為當(dāng)今世界人類死亡的主要原因之一[15]，其特點(diǎn)是氧缺乏，缺血30 min 可使心肌ATP 降低50%，有氧條件恢復(fù)后ATP 僅增加到控制水平的60%[16]。在心肌梗死時，鳶尾素的顯著減少可能為ATP 耗竭和能量需求增加的組織節(jié)省能量，因此，通過阻斷新生鳶尾素的產(chǎn)生，心臟組織將在一定程度上被保護(hù)[17]。Aydin S 等[18]對11 例急性心梗（AMI）患者和14 例對照患者測定鳶尾素發(fā)現(xiàn)，AMI 后鳶尾素從48 h 開始降低，在72 h開始增加，并且鳶尾素在48 h 內(nèi)逐漸下降可能是有用的生物標(biāo)志物。Aronis KN 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素水平升高可以預(yù)測經(jīng)皮冠脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）后患者主要心血管不良事件的發(fā)生，鳶尾素水平較低的患者在PCI 后12 個月的無事件生存率增加。Deng J 等[20]關(guān)于鳶尾素和FNDC5 過度表達(dá)（FNDC5-OV）對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）的研究表明，鳶尾素或FNDC5 可顯著降低心肌纖維化。Xin T 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素處理能激活心肌梗死后動態(tài)蛋白樣GTPase 視神經(jīng)萎縮1（Opa1），進(jìn)而保護(hù)心肌細(xì)胞免受缺氧誘導(dǎo)的損傷，表明心肌梗死后鳶尾素呈先下降后升高趨勢，這與心肌梗死后不同階段鳶尾素發(fā)揮的主要作用相關(guān)，總體來說都是對殘存的心肌細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)。

2.3 鳶尾素與心力衰竭 心力衰竭是一種多因素的全身性疾病，在心臟結(jié)構(gòu)損傷后，神經(jīng)體液、細(xì)胞和分子機(jī)制被激活，導(dǎo)致過多的容量超負(fù)荷、交感神經(jīng)活動增加、循環(huán)再分配，并導(dǎo)致諸多臨床體征和癥狀[22]。有研究表明鳶尾素與心力衰竭有關(guān)，Kalkan AK 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在伴有體重減輕、射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭患者中血清鳶尾素水平顯著升高，其可能是心力衰竭患者心臟惡病質(zhì)的新標(biāo)志物。Li R 等[24]對FNDC5-/-C57 小鼠進(jìn)行人工主動脈縮窄術(shù)，通過對其干預(yù)研究表明鳶尾素可以預(yù)防壓力超負(fù)荷引起的心臟肥大。Liu X 等[25]使用兩種劑量的鳶尾素[0.5 μg/（kg·d）和1.5 μg/（kg·d）]對糖尿病小鼠進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鳶尾素可產(chǎn)生雙向作用，小劑量鳶尾素可明顯降低心肌纖維化。Yu Q 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，行人工主動脈縮窄術(shù)誘發(fā)心肌肥大，經(jīng)鳶尾素治療后心臟功能改善，心臟肥大和纖維化明顯減弱。Shen S 等[27]對116 例急性心力衰竭患者入院時血清鳶尾素水平僅測定并隨訪1 年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在隨訪中死亡患者的血清鳶尾素水平明顯更高，提示血清鳶尾素確可作為急性心力衰竭患者1 年全因死亡率的預(yù)測生物標(biāo)志物。總之，鳶尾素可對心力衰竭產(chǎn)生積極作用，病情重、預(yù)后差的人群中鳶尾素濃度高，產(chǎn)生該差異的原因可能是鳶尾素高低劑量產(chǎn)生的雙向作用所致。

2.4 鳶尾素與高血壓 高血壓是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率較高的一種疾病，發(fā)病率逐漸呈現(xiàn)年輕化的特點(diǎn)。近年來研究發(fā)現(xiàn)鳶尾素與高血壓存在相關(guān)性。Huo CJ 等[28]為自發(fā)性高血壓大鼠（SHRs）和血壓正常的Wistar-Kyoto 大鼠靜脈注射鳶尾素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SHR 大鼠血壓降低，表明鳶尾素可以改善高血壓。Chen K 等[29]對98 例高血壓患者和24 名血壓正常患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，高血壓患者的鳶尾素水平升高，與收縮壓正相關(guān)，是高血壓的獨(dú)立預(yù)測因子。Zhang LJ 等[30]檢測31 名健康孕婦和36 例先兆子癇孕婦血清和胎盤中鳶尾素濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重度先兆子癇（SPE）患者，輕度先兆子癇（MPE）患者和正常對照組之間的血清鳶尾素水平無顯著差異，但子癇前期患者的血清鳶尾素與收縮壓和舒張壓呈負(fù)相關(guān)，SPE 患者胎盤中FNDC5 蛋白表達(dá)上調(diào)，與收縮壓呈正相關(guān)，表明鳶尾素與高血壓存在關(guān)聯(lián)，但是正負(fù)相關(guān)性需要進(jìn)一步研究來明確。

3 總結(jié)

血清鳶尾素水平不僅可用于心力衰竭的風(fēng)險評估，而且適時的應(yīng)用合適劑量的外源性鳶尾素可能對動脈硬化、心力衰竭、心肌梗死起到改善作用，但具體作用機(jī)制需要更深入的研究。鳶尾素與血壓之間的正負(fù)相關(guān)性不是非常明確，造成差異的原因可能是研究招募的人群、選擇的動物品系不同所致，這需要進(jìn)行多中心、大規(guī)模的研究來證明。總之，鳶尾素的發(fā)現(xiàn)在心血管領(lǐng)域具有重大意義，有望成為臨床疾病預(yù)測和治療的新方法。