新生兒先天性膈疝診治析評

馬立霜 孟楚怡

先天性膈疝（congenital diaphragmatic hernia，CDH）是一種嚴重的出生結構缺陷，主要成因是妊娠期胎兒膈肌發育不完整，使得腹腔內臟器或組織自膈肌缺損處進入胸腔。其病理生理改變包括肺發育不全、肺血管發育異常以及新生兒持續性肺動脈高壓（persistent pulmonary hypertension，PPHN），患者出生后缺氧和高碳酸血癥可加劇PPHN，引起低氧性呼吸衰竭，甚至死亡。CDH的發病率為0．7／10 000～15．9／10 000，病死率在30%以上［1－3］；該數據排除死胎和終止妊娠的胎兒在外，實際病死率可能更高［4］。目前CDH的產前診斷與預后評估技術取得了較大進展，其胎兒期干預及出生后的治療方案也在不斷改進［5］。現就近年來新生兒CDH的診治進展闡述如下。

一、病理生理改變

CDH的發病機理尚不清楚。尚未鑒定出單基因起源，研究顯示只有30%的病例與基因相關［6］。還有研究發現類維生素A信號傳導途徑的異常及除草劑硝基苯與CDH發病有關［7，8］。盡管硝基苯僅被證實與胎鼠CDH發生相關，尚未證實與人類發病有關，但其提供了環境因素可引起CDH的證據［9］。這表明表觀遺傳和環境因素等多因素的影響可能在CDH的發病機理中起重要作用。在50%～70%的病例中CDH孤立發生，另30%～50%為復雜型、非孤立型或“CDH＋”綜合征，與結構異常、染色體異常和（或）單基因疾病相關［10］。

CDH患者常伴有肺發育異常，以肺發育不全和持續性肺動脈高壓為主。發育中的肺出現分支結構形態受損，腺泡發育不全，細支氣管末端減少，肺泡化失敗［11］。肺血管床減少、肺血管重塑和血管反應性改變會導致CDH新生兒的肺動脈高壓［3］。同時，由于腹部內容物向左胸突出，導致心臟旋轉，從而減少了穿過卵圓孔的血流量，心臟左側的充盈減慢而抑制了左心室的生長，嚴重的左側CDH患者常合并左心室發育不全［12］。左室容積減小和肺血管床橫截面積減小，二者共同作用影響了CDH新生兒出生后從胎兒循環到成人循環的過渡，使一些CDH患者行肺動脈高壓肺血管擴張治療時療效不佳，導致嚴重的低氧血癥、高碳酸血癥和酸中毒［13］。

二、CDH的診斷與預后評估

目前B超是診斷CDH的金標準，但它受到技術上的挑戰和醫生熟練程度的限制。約60%的CDH患者在產前經常規超聲檢查（平均發現胎齡為24．2周）得到診斷。超聲檢查特征包括直接征象（胸腔內發現腹部器官如腸蠕動、肝臟和／或胃的移位）和間接征象（心軸異常，縱隔移位和／或羊水過多）。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可以更好地分辨胎兒的解剖結構，識別肝臟位置，評估肺功能并檢測其他相關異常，是常用的輔助檢查手段。MRI除了測算胎兒肺容積以外，還可用于評估膈肌的形態（包括膈肌厚度和偏移程度）及功能［14］。胎兒超聲心動圖檢查可以排除相關心臟異常，并評估是否存在左室發育不全［15］。肺動脈內多普勒超聲（intra-pulmonary-artery Doppler，IPaD）是一種用于評估肺動脈高壓的測量方法，較高的IPaD搏動指數被證實與CDH死亡率增加相關，胎兒核型分析和微陣列分析有助于排除染色體異常［16］。

基于詳細的影像學檢查及胎兒核型分析的產前診斷方法是CDH主要的結局預測指標。肺面積／頭圍比（lung-to-head ratio，LHR）被用于評估肺發育不全嚴重程度以及CDH胎兒的預后［3］。LHR＜1．0提示預后不良。由于不同胎齡胎兒肺和頭部的生長發育程度不同，因此，根據LHR正常胎兒預期值與測量值的百分比（observed-to-expected lung-to-head ratio，O／E LHR），可將CDH進一步分為極重度（O／E LHR＜15%）、重度（O／E LHR 15%～25%）、中度（O／E LHR 26%～35%）和輕度（O／E LHR 36%～45%）［17］。對妊娠期胎兒進行連續測量評估得到的最小（最差）O／E LHR，或在胎兒孕26～28周測出的O／E LHR，能更準確地對CDH患者的預后進行評估［18］。最小O／E LHR是預測死亡率和是否使用ECMO的最佳產前參數。但LHR的測量需要有經驗的醫師經過一段時期的學習才能做出較為準確的判斷［19］。MRI測量得到的絕對胎兒肺容量和相對胎兒肺容量也已用于評估CDH的嚴重程度，當胎兒預測肺容積百分比＜15%時，提示需使用ECMO［20］。此外，MRI測量得到的妊娠晚期胎兒肺總量也被用作CDH的診斷評估指標，當肺總量＜20 mL時提示胎兒預后不良。但Furman等［18］發現肺容量等參數在CDH患者肺生長過程中存在較大的可變性，故其在常規評估肺發育情況和評估患者預后上，仍需要進一步的研究來證實。

三、治療

（一）胎兒期干預

對于嚴重CDH胎兒的干預目標是預防肺發育不全，促進足夠的肺生長，以提高胎兒存活率［21］。多項動物研究表明，產前氣管阻塞（tracheal occlusion，TO）可防止肺液通過上呼吸道流入羊膜腔，從而促進實質肺生長，使肺泡和毛細血管數量增加，肺小動脈重塑，也被稱為PLUG（plug the lungs until it grows，PLUG）流程。但長時間的TO會減少Ⅱ型肺泡細胞的數量，導致肺泡表面活性物質缺乏［22］。出生前適時解除TO可使Ⅱ型肺泡細胞的密度趨向正常化。

在過去25年中，胎兒外科手術已從高侵入性的開放手術改進為目前公認的經皮超聲內窺鏡手術。其應用指征包括：嚴重孤立型CDH、O／E LHR＜25%、肝臟疝入嚴重［3，5］。胎兒鏡下氣管阻塞（foetal endoscopic tracheal occlusion，FETO）正在開展系列全球隨機臨床試驗（https：//www．total trial．eu／，NCT00763737，NCT01240057），該方法通過經皮超聲內窺鏡，將乳膠球囊置入胎兒氣道，堵塞氣管以誘導肺生長；通常在分娩前通過超聲檢查或超聲引導穿刺術將栓塞球囊取出，以促進肺成熟［22］。在氣管阻塞促進肺生長（Tracheal Occlusion To Accelerate Lung growth，TOTAL）試驗中，球囊放置術在妊娠第27～32周進行，并在妊娠約34周時選擇性移除球囊。中位手術時間限制在10 min以內，以降低胎膜早破和早產的風險［22］。有報道顯示，FETO已使重度CDH新生兒存活率明顯提高，但FETO的益處是否真正大于其風險仍需要進一步的評估以確定［23］。目前TOTAL臨床研究僅在具有較高資質的母胎醫學中心開展，且有嚴格的病例納入標準。

有研究顯示，FETO在重度CDH患者中已取得一定的成果，使重度左側孤立型CDH患者（O／E LHR＜25%）的存活率相較于未行FETO的患者，從24%提高到了49%；右側CDH（O／E LHR＜45%）的存活率從17%提高到42%［24］。但一項對中度孤立型CDH患者的FETO大型隨機臨床實驗發現，FETO并未顯示出明顯的預后優勢，這提示應謹慎選擇將嚴重CDH納入FETO標準［25］。目前FETO大多數僅用于孤立型CDH病例，也有學者提出擴大病例納入范圍，如合并心臟缺陷或先天性肺部病變［29］；并將合并法洛四聯癥CDH患者納入非孤立型嚴重病例，結果顯示預后良好。因此，如果TOTAL試驗證明FETO對孤立型CDH有效，則下一步可嘗試納入合并其他異常的重度CDH患者。

雖然目前重度孤立型CDH患者存活率得到了提高，但仍然面臨較大的早產和胎膜早破風險［26］。一種新的“Smart-TO”球囊正在開發之中［27］；這個球囊使用磁閥，使其可以在胎兒行核磁共振檢查時被激活而解除氣道阻塞［28］；這是減少FETO相關并發癥的一項潛在策略。

選擇性磷酸二酯酶抑制劑西地那非已被批準用于治療CDH新生兒持續性肺動脈高壓。西地那非對CDH肺血管發育的影響是多方面的，人類離體胎盤灌注模型表明，安全劑量的母體西地那非可獲得較理想的治療效果［30］。動物實驗證明，西地那非與氣管阻塞法聯合使用可協同改善CDH預后［31］。但這些治療方法是否適用于人類，尚待進一步研究。

（二）產時治療

宮外產時處理（ex utero intrapartum treatment，EXIT）是在胎兒娩出過程中以及娩出后立即進行的針對出生缺陷的一種手術治療方法［32］。該方法在保持胎兒胎盤循環的同時，對胎兒進行氣管插管或行胎兒手術，以保證胎兒離開母體時的有效氣道通氣或氧氣供應。在患有呼吸窘迫的CDH新生兒中，立即進行氣管插管比使用面罩通氣更可取，同時置入胃管進行胃腸減壓可最大程度降低腸管脹氣風險。用于CDH嬰兒復蘇的理想吸入氧濃度（Fraction of inspiration O2，FiO2）尚無明確共識，通常建議采用“溫和”通氣，主要為間歇性強制通氣（intermittent mandatory ventilation，IMV），采取允許性高碳酸血癥策略，以降低這些患者因呼吸機誘發的肺損傷風險，最好使用T型復蘇器，以呼吸頻率40～60次／分的速度啟動正壓通氣（positive pressure ventilation，PPV），并密切注意峰值吸氣壓力（peak inspiratory ventilator pressure，PIP）。通常建議保持PIP＜25 cm H2O。在足月或早產CDH新生兒中使用表面活性劑治療會降低存活率，因此不建議常規使用［33］。

（三）通氣策略

一項國際RCT試驗研究了最佳初始通氣模式，發現起始階段采用常規機械通氣（conventional mechanical ventilation，CMV）的CDH嬰兒通氣時間短，吸入一氧化氮（inhaled nitric oxide，iNO）、使用西地那非和ECMO的頻率降低，且血管活性藥物的使用時間也較短［34］。CMV的設置為初始通氣氣道峰壓（peak inspiratory pressure，PIP）＜25 cm H2O，呼氣末正壓（positive end-expiratory preassure，PEEP）為3～5 cm H2O，呼吸頻率40～60次／分，以維持PaCO2在50～70 mmHg［33］。若使用30 cm H2O的PIP、呼吸頻率60次／分無法有效通氣，則提示應啟動高頻振蕩通氣（high-frequency oscillatory ventilation，HFOV），限制平均氣道阻力（mean airway pressure，MAP）在14～16 cm H2O，壓力在30～40 cm H2O。如HFOV的MAP在16 cmH2O下仍無法維持氧合，則應考慮ECMO［35］。

（四）血流動力學支持

CDH新生兒經常會出現血流動力學不穩定的情況，需要做出快速、有針對性的處理。應持續監測血流動力學狀態，評估動脈、靜脈血氧飽和度以及超聲心動圖。CDH嬰兒可能由于血管阻力增加和心室功能障礙而出現心輸出量下降。患有灌注不足的CDH患者可考慮使用晶體療法和正性肌力藥［3，5］。米力農作為磷酸二酯酶抑制劑可以在提高心功能的同時舒張肺血管床，降低肺動脈壓力，已被證明可改善CDH新生兒的肺動脈高壓，但藥物使用的時機及劑量范圍需要在更多的病例中總結經驗，目前已開展隨機臨床試驗（NCT02951130）以驗證其效果［36］。另外，在進行液體復蘇時，須考慮CDH患者發生肺水腫的風險，應嚴加控制液體入量；在持續低灌注情況下，須進行全面的心血管檢查［5］；配合各種血管活性藥物的使用和及時調整藥物劑量，同時給予有效的呼吸支持和合適的降低肺動脈壓治療，一般可以保證有效的組織灌注，維持外周血管阻力，減輕右心前后負荷。在維持正常體循環壓力的前提下逐漸減低肺動脈壓力是治療的關鍵。

（五）ECMO

國際上在過去20年中，新生兒重癥CDH作為ECMO的適應證之一，其存活率一直在50%左右，治療效果要低于其他適用于ECMO的疾病［34，37，38］。使用指征包括：①缺氧，血氧飽和度難以維持在85%或氣管插管后仍低于70%；②代謝性酸中毒，乳酸＞5 mmol／L；③高碳酸血癥，持續PaCO2＞70 mmHg或65 mmHg，pH＜7．20；④低血壓，組織灌注不良，尿量＜0．5 mL·kg－1·h－1或經輸液和正性肌力藥物治療效果不佳；⑤氧合指數（oxygenation index，OI）≥40；⑥PIP≥26 cm H2O，HFOV的MAP＞17 cm H2O；⑦體重＞2 kg，出生孕周＞34周。國外研究顯示危重CDH患者應盡早行ECMO治療，但很難確定CDH患者ECMO的理想治療時間［38］；尚無數據說明ECMO的使用時機與CDH患者的預后和死亡率存在關聯［39］。使用ECMO的時間通常限制在1～4周，對于較嚴重患者，ECMO治療時間可能超過4周，但遠期預后并不理想。

ECMO有兩種基本類型：靜脈－動脈型［venoarterial（VA）ECMO］，靜脈－靜脈型［venovenous（VV）ECMO］。在年齡較小的嬰兒中，VV ECMO雖然具有技術層面的挑戰性，但因其較少引起血管收縮，也可保留住頸動脈，因此成為某些臨床醫生首選的ECMO插管方法。但是，采用這兩種方式進行ECMO治療的患者生存結局沒有明顯差異［40］。也有研究指出，VV ECMO有降低神經損傷風險的優勢［41］。近年來，ECMO主要用于經過積極傳統治療無效的重度CDH，有文獻指出ECMO對持續性肺動脈高壓、肺發育不良引起的呼吸衰竭效果良好，但ECMO帶來的近期并發癥如出血、血栓、驚厥、腎損傷，及遠期神經系統發育不良、肺發育不良的發生率仍較高。此外，隨著血管活性藥物研究及微創手術等其他治療手段的進展，臨床上對于使用ECMO也更加謹慎。近年來國際上先天性膈疝患者應用ECMO的數量有所減少，在通過積極的藥物及其他有效治療方法仍不能緩解肺動脈高壓等情況下，ECMO可以作為一個治療手段嘗試應用。這些努力將改善并影響ECMO治療CDH的未來應用。

（六）外科手術修復時機

加拿大CDH合作組織和CDH歐盟組織發布臨床標準，明確了CDH外科修復的時機和條件［5，41］。但手術修復的最佳時機仍存在爭議，尤其在需要ECMO治療的患者中［40］。一些學者認為出生后12～36 h是最佳干預時期，該階段的特征是機體暫時性保證了足夠的氣體交換，可達到血液動力學的穩定，但之后有可能出現進行性呼吸惡化。大多數醫療中心的建議是推遲修復，至患者生理指標穩定為宜。歐洲CDH組織建議的手術時機為平均動脈血壓（mean arterial blood pressure，MABP）處于正常水平，插管前血氧飽和度在85%～95%，且FiO2＜0．5、血乳酸＜3 mmol·L－1·h－1、尿量＞1 mL·kg－1·h－1［41］。另一項專家共識建議，待iNO≤10 ppm、FiO2≤0．5、氧飽和度持續超過92%、肺動脈壓下降至收縮壓的2／3以下、MABP≥45 mm Hg及血紅蛋白≥10 g／dL時再進行手術［42］。如果患者在未施行ECMO的情況下血液動力學穩定，氣體交換有效，則即使肺動脈高壓尚未完全解決，也可行修復手術。有研究顯示，患者超聲心動圖顯示肺動脈壓下降至收縮壓的80%以下時，術后急性代償失調的發生率降低［43］。因此，對于中重度CDH患者建議于出生后24～48 h、呼吸循環功能維持穩定后盡早手術。對于呼吸循環功能已較穩定而后短時間內病情急劇惡化的患者，應警惕疝入胸腔臟器嵌頓情況的發生。

（七）手術方式的選擇

先天性膈疝的手術修復包括開放手術和腔鏡手術兩種，在一項針對161名小兒外科醫生的調查中，89%的小兒外科醫生采用胸腔鏡手術。相比傳統開放式手術，胸腔鏡手術具有創傷小、恢復快、住院時間短、能更早恢復喂養以及死亡率低的優勢。有學者認為，經胸腔鏡手術修補CDH時，疝入臟器還納后因肺組織發育不良給手術操作提供了一定的空間，使得新生兒膈疝經胸腔鏡修復更有優勢，但因胸腔鏡手術在技術上具有挑戰性，可能會延長手術時間，增加術后并發癥的風險；此外，在Weaver等［44］的研究中，胸腔鏡手術修復后的復發率為8．4%，遠高于開放式手術。也有研究顯示，微創手術是安全可行的，但較多依賴外科醫生的專業技術水平［45］。另外，重癥患者的血氧飽和度不易維持穩定，術中可依據監測情況適時暫停手術操作，待病情穩定后繼續手術［46］。

四、患者長期管理和預后

CDH患者管理的進步使未接受ECMO的患者總體存活率提高了70%～90%，接受ECMO的患者總存活率提高了約50%。CDH患者的長期隨訪包括多學科共同參與和監測，并根據風險分層給予相應指導［47］。有文獻報道，約87%的CDH患者出現長期并發癥，如反復呼吸道感染（34%）、胃食管反流（30%）、發育停滯（20%）、胸部畸形（40%）和認知障礙（70%）。在接受手術修復的非嚴重CDH患者中，呼吸阻抗的損害可持續至學齡階段［48］。Moawd［49］的一項研究發現，呼吸運動訓練可以改善先天性膈疝兒童的呼吸功能和生活質量，通過肺活量鍛煉和呼吸肌增強鍛煉可提升呼吸功能。評估呼吸肌訓練對先天性膈疝手術后學齡兒童的呼吸功能、最大運動能力、功能表現和生活質量具有重要意義。行吸氣肌訓練后，包括膈肌在內的呼吸肌的力量和耐力可能得到改善。提高呼吸肌的力量可以延緩膈肌疲勞的進展，改善呼吸功能。

近年來隨著產前診斷技術的提高，越來越多的膈疝患者在孕早期被檢出，更多家庭選擇理性保留胎兒并給予積極治療。因此CDH新生兒病情的嚴重程度有所增加，治療難度加大［50］。關于CDH的診斷及治療正隨著技術的進步而不斷革新。相信隨著CDH多學科診治管理體系的不斷完善，其存活率和生存質量將得到顯著的改善。