企業開展仿制藥一致性評價的常見問題與建議

羅國良，徐秀卉，宋遠征，徐春玲，陳玲芳

(1.浙江康恩貝制藥股份有限公司，杭州 310052；2.杭州康恩貝制藥有限公司，杭州 310052)

2012年，國務院印發了《國家藥品安全“十二五”規劃》(國發[2012]5號)，對我國仿制藥提出了一致性評價的要求。2015年，國務院又印發了《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》(國發[2015]44號)，提出了“對已批準上市的仿制藥，按與原研藥品質量和療效一致的原則，分期分批進行質量一致性評價”的要求，從此，我國仿制藥一致性評價工作正式拉開序幕。對比美國、日本等國家的一致性評價政策[1]，美國側重于體內生物等效性試驗，日本側重于體外溶出度試驗，而我國制定了藥學等效和生物等效體內外并舉的方法來開展一致性評價。

本文根據多年來筆者開展一致性評價研究的經驗，對企業開展仿制藥一致性評價遇到的常見問題進行總結與分析。

1 企業開展一致性評價之前的考慮因素

1.1立項評估 一致性評價研究從經費投入、項目周期、技術難度等方面均不亞于仿制藥開發。對于研發資金有限的企業而言，一方面希望重點開展大眾品種的一致性評價，以獲得可觀的收益，但熱門品種可能會面臨激烈的市場競爭，甚至過度競爭；另一方面會考慮立項開展一些小眾品種的一致性評價，避免集采等原因導致競爭壓力過大。

關于企業應如何開展立項評估決策，筆者認為，應組織研發、技術、注冊、市場等多領域專家，結合企業自身的優勢和定位，差異化競爭，而不是盲目立項，避免從一致性評價前仿制藥“低水平重復”變為一致性評價“高水平重復”。企業應針對現有批文進行梳理評估，確定擬立項產品，有的放矢。

1.2擬評價品種的考量 由于企業可用于一致性評價的研發資金投入有限，在確定擬立項的品種清單后，產品的研發推進順序值得考量。若一開始就選擇難度較大的緩控釋制劑、腸溶制劑等特殊產品，有可能會因經驗不足導致研究失敗，從而影響其他簡單產品的一致性評價進度。

故筆者認為企業應結合產品難度、競品數量、市場情況等制定擬評價品種的研究計劃，形成研發梯隊。同時，企業應密切關注競品的研究申報進度，一方面考慮若某一品種首家過評3年后，其他持有同種藥品批文的廠家要面臨不予再注冊的風險；另一方面，隨著過評企業增多，產品達到集采要求，而自身尚未取得集采“入場券”，無法參與集采競爭。

1.2.1對大企業的建議 隨著國內醫藥產業的發展壯大，一些大型醫藥企業逐漸成為龍頭骨干、行業標桿。建議這些大企業承擔更多的社會責任，積極開展各種類型產品的一致性評價，提高產品質量。尤其是一些有技術難度的特殊品種，大型企業更有實力開展研究，引領這類產品的一致性評價。

尤其對于部分冷門品種或低價藥，開展一致性評價的企業可能較少，如出現新型冠狀病毒肺炎疫情、洪澇災害、地震、臺風等不可抗力事件，則有藥品斷供的風險[2]。故建議大企業關注國家發布的短缺藥品目錄，進行相應研發和生產布局，積極參與醫藥儲備，保證這部分短缺藥品的可及性。

1.2.2對中小企業的建議 對于部分中小企業，由于資金有限，故需審慎開展立項研究。建議考慮部分市場容量大的品種或企業的主打品種，優先開展一致性評價，走專、精、特、新發展之路，把優勢品種做大做強，成為該細分領域的隱形冠軍；或可考慮一些研發投入小、技術難度低的，如蒙脫石散、鋁碳酸鎂咀嚼片等可以豁免生物等效性試驗的品種，加速推進。同時，建議中小企業進行智能化改造，打造數字化車間，利用空余產能，通過上市許可持有人制度，積極尋找委托加工的機會。

2 開展一致性評價的常見問題

2.1參比制劑 對于仿制藥一致性評價，參比制劑的選擇確定是開展后續研究的基礎。國家藥品監督管理局已經發布了仿制藥參比制劑目錄，在目錄中，同品種可能會有多個參比制劑供選擇。

關于如何選擇參比制劑，筆者在實際工作中發現，某些品種的參比制劑在不同國家上市，采購價格及供貨周期差異較大，按一致性評價的多批次、大批量采購計算，可能會有幾十萬元以上的價格差異；而且不同地區上市的參比制劑在處方組成、適應證等方面可能會有所差異，在選定參比制劑時要結合價格、處方、工藝、適應證、臨床研究等方面進行綜合評估。

若擬評價品種尚未在參比制劑目錄中收載，則需要在國家藥品監督管理局藥品審評中心網站進行參比制劑遴選申報[3]。在遴選申報參比制劑目錄之前，需進行充分的調研，包括安全性、有效性、質量可控性、可及性等方面，可查詢美國食品藥品管理局(FDA)、歐洲藥品管理局、日本獨立行政法人醫藥品及醫療器械綜合管理機構的藥品數據庫[4]。

在實際工作中，如不能確定參比制劑，建議等待所選產品正式列入參比制劑目錄后，再進行大批量采購，以避免其未通過參比制劑審議而造成經濟損失。

2.2處方工藝研究

2.2.1再評價研究 仿制藥與參比制劑的處方相同、工藝一致可以大大降低藥學等效和生物等效風險，在一致性評價過程中，有些品種可能需要變更處方工藝以增加一致性，變更工藝前應對參比制劑充分解析，進行詳盡的處方工藝研究，尤其要關注功能性刻痕(帶有一道或多道刻痕以便進行劑量分割)、特殊作用輔料、中間產品存放穩定性等。過去為了達成處方工藝一致，企業可能會忽視專利侵權的風險，但隨著我國藥品專利制度的不斷完善，仿制藥開發和一致性評價都應重視專利，避免侵權。

對于不需要變更處方工藝的，企業往往不開展處方工藝研究。然而，結合近幾年一致性評價經驗，對于不需變更處方工藝的品種也要進行適當的處方工藝研究，一方面分析參比制劑處方與工藝選擇的依據[5]；另一方面，生產工藝作為以后所批準《生產工藝信息表》重要信息，也是以后藥監部門現場檢查重要依據，現行處方工藝可能存在某種缺陷，需要研究完善。

2.2.2生產信息 考慮到以后商業化生產工藝的一致性，建議生物等效性樣品、工藝驗證批樣品均在商業化生產線進行生產，盡量避免使用一些產能不足、即將淘汰的老舊設備。

實際研究中發現，產品工藝描述欠準確，對一些生產設備如濕法制粒機，如僅有高速、低速的設置，建議換算成可量化的電流、頻率、轉速等參數進行控制；對于一些產品，有原輔料等量遞增混合的工序，但未描述混合次數、混合比例、混合容器要求等細節，導致該工序重現性差。條件允許的話，建議對生產線進行自動化、智能化改造，避免人為因素帶來工藝波動，提高工藝穩定性和生產效率，為獲批后大量供貨奠定基礎。

另一方面，對于緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮給藥制劑、長效制劑等特殊品種，根據變更研究技術指導原則，處方、工藝、批量等發生變更的分級要高于普通制劑，故在提交生產信息時，要考慮商業化供貨的可行性，避免獲批后就發生需審批的重大變更，影響藥品上市后供應。

2.2.3原輔料的控制 原料藥是制劑的核心，由于部分原料藥獲批時間較早，原料廠家對其質量研究不完善，尤其是基因毒性雜質、元素雜質等雜質譜研究。如對蒙脫石原料藥，僅按照藥典控制是不夠的，應增加元素雜質的研究[6]。另外，從多個產品的一致性評價研究發現，原料藥的晶型、粒度等指標會影響制劑的質量與療效，如有需要，將原料藥的晶型和粒度等指標訂入原料內控標準進行控制。

在輔料選擇方面，通常企業為了與參比制劑一致，盡量選用進口輔料。但從近年來的國際貿易摩擦、新冠肺炎疫情等情況來看，企業易受制于進口輔料商務成本、輔料生產國的限制，除了成本因素外，能否及時供應的風險也較高。如聚甲基丙烯酸酯(尤特奇)、乙基纖維素水分散體(蘇麗絲)等具有調釋作用的高端輔料，變更其供應商的研究難度大，存在變更前后制劑不一致的風險，在進口輔料提價或供應量不足時企業將處于被動地位。建議在研究階段優先考慮國產輔料，可結合進口輔料和國產輔料，對比影響制劑關鍵質量屬性的因素，研究其中的差異，將特定的指標訂入輔料內控標準，或要求輔料廠家定制化供應。

2.2.4包裝材料的選擇 包裝材料影響著制劑的穩定性，也是患者接觸藥品的重要媒介。開展一致性評價研究，通常會選用與參比制劑一致的包裝材料，以降低穩定性和相容性風險。

實際研究中發現，某些參比制劑已上市多年，隨著材料產業的進步，其上市時的包裝材料也未必是最佳選擇。故企業也可考察多種包裝材料，進行影響因素試驗(高溫、高濕、光照等)、加速及長期穩定性試驗，比較穩定性差異，選擇對產品穩定性更有益的包裝材料。從另一角度，如果仿制藥已上市多年，在患者心中已形成良好口碑，現有生產線可滿足，在穩定性符合要求的情況下，也可考慮維持現有的包裝材料，這樣可以節約成本，提高患者的依從性。

2.3質量研究與體外評價 在進行質量研究時，應盡可能獲取多方標準，如多國權威藥典(美國藥典、日本藥典、歐洲藥典、英國藥典等)，進口注冊標準，參比制劑標準，國家藥典委員會公示標準等，如對標準收集不全，或者研究過程中未及時關注標準的更新，則可能導致質量研究不完善，有發補或退審的風險。

由于產品若要在中國上市，一般均應符合《中華人民共和國藥典》的相關規定，故即使申報的質量標準未采用《中華人民共和國藥典》標準，質量研究中也應進行相應的對比評估[7]。考慮到產品獲批后，《中華人民共和國藥典》會持續升級，后續可能面臨產品執行企業注冊標準還是執行新版藥典標準的問題。實際上，有時難以評價兩個標準的優劣，兩者均需要執行，故建議制定質量標準時盡量參照藥典標準。

關于溶出曲線研究，通常參照國內外公布的多種介質溶出曲線及質量標準溶出介質對應溶出曲線。研究中發現，僅僅如此可能是不夠的，還應結合產品特性，如中老年人用藥、調釋制劑等特殊情形，進行相關的劑量傾瀉研究。另外，溶出曲線體外評價，不應僅比較仿制藥和參比制劑，也應比較仿制藥多批次與生物等效性試驗批的溶出行為，確保仿制藥產品批間的質量均一。如仿制藥生物等效性試驗批與參比制劑通過生物等效性試驗證明了體內生物等效，若仿制藥申報的注冊批、工藝驗證批或以后生產的其他批次，通過溶出曲線對比，均能證明與仿制藥生物等效性試驗批溶出行為一致，可從溶出的角度說明不同批次的產品質量均一，持續保證仿制藥的質量與療效。

2.4穩定性研究 企業在進行穩定性研究時，應參照《中華人民共和國藥典》、國際人用藥品注冊技術協調會等指導原則的要求進行。需要注意的是，在進行常規穩定性考察的同時，如包裝形式為鋁塑板外套鋁箔袋或瓶裝等多劑量形式，應注意考察藥品使用期間的穩定性。

除對仿制藥留樣考察外，建議對一批參比制劑在同條件下留樣考察，研究中發現，穩定性考察期間仿制藥質量屬性有變化趨勢時，可對比參比制劑穩定性情況進行分析；當仿制藥溶出度明顯下降時，需要對比穩定性末期的溶出曲線。

2.5生物等效性試驗

2.5.1生物等效性試驗豁免 國家藥品監督管理局已發布了《人體生物等效性豁免指導原則》及一些品種清單，在可行的情況下，企業應考慮申請生物等效性豁免。

生物等效性豁免申請的難點，是基于生物藥劑學分類的豁免申請中輔料的種類與用量。該豁免情形要求仿制藥與參比制劑的輔料差異不能影響藥物體內吸收。常見的可能影響吸收的輔料有糖醇類、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯類、泊洛沙姆、卡波姆、焦磷酸鈉等[8]。筆者認為生物等效性試驗豁免具有重要意義，但研究難度大、技術要求高，有待進一步探討。

企業應充分評估，科學研判申請生物等效性豁免的風險，必要時與藥品審評中心進行溝通。

2.5.2生物等效性試驗備案 仿制藥生物等效性試驗由審批制改為備案制，一致性評價中的生物等效性研究按要求應進行備案[9]。企業應在擬開展生物等效性研究前進行相關資料的準備，在規定時限要求之前及時在藥品審評中心生物等效性試驗備案平臺提交備案資料，取得備案號。值得注意的是，生物等效性試驗備案的處方工藝原則上不得再變更，否則應進行相關研究和評估，甚至重新備案。

2.5.3臨床試驗登記 企業在開展生物等效性試驗之前，應準備好相關資料，在藥品審評中心藥物臨床試驗與信息公示平臺提交登記資料，向社會公示。并且，在臨床試驗過程中，企業應及時更新試驗狀態，如尚未招募、招募中、招募完成、已完成等；完成試驗后，按要求提交相關資料。筆者建議，在正式遞交注冊申報資料前，檢查是否按要求完成臨床試驗登記的所有工作。

2.6現場檢查

2.6.1關注進度 隨著藥品審評信息化建設的推進，筆者發現，近年來現場核查的程序和形式也發生了變化，企業可在藥品審評中心申請人之窗接收到現場檢查提醒；之后，應關注審核查驗中心的藥學研制和生產現場核查任務信息公告，保持與審核查驗中心和省級藥監部門的溝通，確定核查的具體安排。

2.6.2迎接檢查準備 由于企業在提交申報資料時，應視為已做好迎接檢查的準備，所以申報受理時可能已準備好動態生產所需的原料、輔料、包材。根據筆者實際經驗，從申報受理到正式接受核查，往往已過去數月甚至更久，故申報后應關注已備物料的有效期，必要時提前補充備料；同時，在此期間一致性評價項目組人員可能發生變動調整，要整理并進一步熟悉相關資料，做好軟硬件設備設施的準備工作。

2.6.3現場應對 在檢查組現場檢查過程中，應安排熟悉本項目的員工進行問題解答，備查資料應能快速、準確提供。在近年來經歷的多次檢查中，往往會發現一些制劑生產中制粒、干燥、混合、壓片等關鍵工藝參數問題：工藝參數未詳細表述，如濕法制粒機或混合機的低速、高速參數，沒有明確轉速數值；工藝參數不完全一致，如鋁塑包裝機的加熱溫度等，由于原有設備老化，進行升級改造，或原有參數較寬，后續進行了研究細化等；工藝參數范圍過寬，如壓片的主壓力參數設置了較大范圍，實際以某定值參數生產[10]。

還有一個實際存在的問題：由于當前工藝驗證往往建議在商業化生產線進行，批量通常較大；而且研究階段的包裝材料印制內容不能確定，獲批后通常無法上市銷售，需要進行含藥廢棄物處理。如果研究樣品均進行完整包裝，會造成不必要的浪費和環保壓力，故企業可能不會進行完整的包裝工藝驗證，如一批片劑生產批量100萬片，按照每盒每板10片、每箱100盒，則需要成噸的鋁塑材料、紙盒10萬個、紙箱1000個，將浪費大量的包裝材料和倉儲空間，故企業考慮僅進行部分樣品的包裝驗證等。這時，應評估部分驗證的合理性，以及部分包裝樣品選擇的合理性，如正常生產鋁塑包裝設備連續運行8 h，研究驗證時僅運行1 h，設備在參數控制和運行狀態上是否會有不同；正常生產批量100萬片，研究時只包裝了10萬片，這10萬片的取樣是否具有代表性等。建議承諾在獲批上市后的前三批補充進行完整的工藝驗證。

另外，關于一致性評價研究中的偏差、檢驗結果偏差等情況，通常是檢查人關注的重點，如工藝驗證時中間體顆粒檢測含量偏低，簡單評估為偶然因素，未對原因進行充分調查。建議在產品進行技術轉移進入車間、方法進入實驗室時，就按照藥品生產質量管理規范要求規范管理。

2.6.4檢查后的整改與關注 在現場檢查完成后，應關注檢查報告與整改報告的進度。筆者在實際工作中發現，有時多個檢查組、多個省局聯合檢查，檢查報告和整改報告的時間往往不同步，如一項目同時在浙江省、湖南省開展臨床試驗，檢查組將分兩地分別進行檢查，檢查報告和整改報告分別由浙江省藥監局和湖南省藥監局負責上報國家局，若不能密切關注每項檢查的進度，可能會因某份檢查報告未及時回到藥品審評中心等原因影響整個審評進度。

2.7注冊檢驗 由于當前的藥品審評，是基于風險發起檢查和檢驗，所以在現場檢查時可能會抽樣進行注冊檢驗，沒有現場檢查也可能以發函形式進行注冊檢驗，也可能在補充資料通知中要求注冊檢驗。在實際工作中遇到上述情況，要與藥檢機構保持良好溝通，關注檢驗的結果和進度，避免因檢驗報告的進度使審評暫停。

2.8審評審批 為推進仿制藥一致性評價工作進展，一致性評價具有優先審評權。關于審評的時限：申請受理45 d內完成立卷工作；120 d內完成技術審評工作；如需企業補充資料，回復資料后的技術審評時限為40 d；行政審批時限為20 d[11]。但應注意的是，如因補充資料、檢查報告、檢驗報告、核對生產工藝信息表、質量標準、說明書等原因導致的計時暫停，不在規定時限范圍內。故企業應密切關注藥品審評中心申請人之窗狀態，與審評人和項目管理人保持溝通，減少審評暫停等待時間，加快審評進度。

3 通過一致性評價后的考慮因素

3.1藥品集中采購 根據目前的幾輪集采的情況，價格是首要評價指標。企業應結合自身成本及產能情況，合理報價，選擇適合的供應省份。在首輪集采到期后，不同地方有不同的續約規則，除價格因素，從企業維度、產品維度進行考量，增加了技術水平、質量水平、供應能力、創新能力、社會責任等指標進行綜合評比，以實現“質量優先、價格合理”的采購目標[12]。

3.2藥品供應 如果企業參加藥品集中采購并中標，將面臨供貨問題。由于企業年中標量與年生產量不是線性匹配，往往中標執行后，醫療機構會大量要貨，導致企業生產壓力驟增，而供應穩定后則會生產線空閑，這都為供貨帶來難題，值得企業生產、質量管理等人員探討，確保產品質量與供貨及時。

另外方面，企業應對原料、輔料、包裝材料進行持續研究，確定備選供應商，以防供應商原因導致斷貨；從自身看，企業應考慮擴產技改、降本增效、精益生產，在合規的情況下提高供應能力；同時，運用上市許可持有人制度，考慮增加生產場地，綜合評估，選擇適合的供應方式。

4 結束語

我國仿制藥質量和療效一致性評價工作已開展多年，成效顯著，提高了仿制藥的質量與療效，節省了醫保開支。對于仿制藥企，短期內，雖然增加了研發投入，縮減了利潤空間；但從長遠角度看，優化了我國醫藥產業的格局，提高了我國仿制藥整體水平。企業通過仿制藥一致性評價，并非一勞永逸，還需長遠控制產品質量，避免“一致性評價”淪為“一次性評價”，為實施健康中國戰略助力。