解沒食子酸鏈球菌感染心內(nèi)膜炎合并脊柱感染1例分析*

毛嬌嬌，曹國文，曹斌，潘杰

(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥劑科，蘇州 215004)

感染性心內(nèi)膜炎(infective endocarditis，IE)是指病原微生物所致的心瓣膜、心內(nèi)膜炎癥，以細菌性心內(nèi)膜炎最為常見，伴贅生物形成，內(nèi)含大量微生物和少量炎癥細胞。IE是一種破壞性很強的心臟病，如不及時治療，死亡率極高。IE發(fā)病過程中常伴有肌肉骨骼癥狀(關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、背痛等)，其中關(guān)節(jié)痛發(fā)生率約10%，肌痛發(fā)生率12%～15%，背痛發(fā)生率約13%，腰椎疼痛是IE合并椎體感染患者的常見癥狀，IE合并腰椎感染常規(guī)治療為萬古霉素，二線選擇為達托霉素。達托霉素在我國應(yīng)用經(jīng)驗較少。筆者在本文分析了1例達托霉素治療IE合并化膿性脊柱炎病例的方案選擇、劑量調(diào)整及提供的藥學(xué)監(jiān)護。

1 病例概況

1.1基本信息 患者，男，78歲，身高176 cm，體質(zhì)量76 kg，6周前無明顯誘因下出現(xiàn)持續(xù)性腰背部游走性疼痛伴活動受限，保守治療無效。2020年4月17日，門診擬“腰痛待查”收住入院。病程中有間斷發(fā)熱，熱峰39 ℃，無咳嗽咯痰，無胸悶胸痛，睡眠不佳，食納差。既往高血壓病史十余年，平素口服苯磺酸左氨氯地平片、酒石酸美托洛爾片，自訴血壓控制可；糖尿病病史17年，平素口服二甲雙胍片、阿卡波糖片，自訴血糖控制可；高脂血癥病史3個月余，辛伐他汀口服藥物控制中，具體控制情況不詳。兩周前體檢發(fā)現(xiàn)回盲部占位，性質(zhì)待查，未予特殊處理，否認其他慢性病史，否認肝炎、結(jié)核等傳染病史，十余年前有青霉素過敏史。

1.2治療經(jīng)過 入骨外科體檢：體溫38.6 ℃，脈搏76次·min-1，呼吸16次·min-1，血壓109/77 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，背部皮膚無明顯破潰紅腫，皮溫正常，約T8-T12處棘突及棘突旁壓痛、叩擊痛明顯，局部未及明顯波動感，腰椎主動活動受限。輔助檢查：白細胞(WBC)13.1×109·L-1，中性粒細胞比例(N%)85.1%，C反應(yīng)蛋白(CRP)126.6 mg·L-1，紅細胞壓積(ESR)53 mm·h-1，降鈣素原(PCT)0.460 ng·mL-1，白蛋白26.1 g·L-1，肌酐90 μmol·L-1，肌酸激酶22 U·L-1，胸椎MR T9-10異常征象伴椎體周圍間隙液性病灶，考慮感染。入院診斷：腰痛待查。

臨床醫(yī)師經(jīng)驗性予以萬古霉素(商品名：穩(wěn)可信，批號：D265055)1 g，q12h，靜脈滴注，聯(lián)合利福平0.45 g，qd，口服抗感染治療，萬古霉素滴注后患者出現(xiàn)胸悶氣急，面色潮紅，頸部紅斑，脈氧持續(xù)降低、血壓下降，心率加快等癥狀，予停藥、高流量吸氧及端坐后，脈氧逐漸恢復(fù)。次日根據(jù)臨床藥師建議調(diào)整萬古霉素劑量為0.5 g，q6h，靜脈滴注時間>2 h，再次出現(xiàn)上述癥狀。入院第3天(2020年4月19日)，患者主訴腰部疼痛癥狀無明顯緩解，體溫38.8 ℃，血培養(yǎng)(采樣時間：2020年4月18日)示：解沒食子酸鏈球菌(青霉素MIC>0.5 mg·L-1)，超聲心動圖示：二尖瓣前葉贅生物，大小約5 mm×5 mm。結(jié)合患者血培養(yǎng)及超聲心動圖結(jié)果考慮IE，轉(zhuǎn)入心內(nèi)科?？浦委?，修正診斷：①IE；②化膿性脊柱炎。

心內(nèi)科體檢(2020年4月19日)：神清，精神萎，心率77次·min-1，二尖瓣聽診區(qū)可聞及收縮期雜音，雙下肢水腫。患者萬古霉素過敏，調(diào)整抗感染方案：達托霉素0.5 g，qd，靜脈滴注。2020年4月23日患者主訴腰背部疼痛稍有好轉(zhuǎn)，無法下床活動，體溫37.3 ℃，復(fù)查血常規(guī)：WBC 10.8×109·L-1，N% 80.1%，CRP 93.5 mg·L-1，PCT 0.360 ng·mL-1，ESR 44 mm·h-1，肌酸激酶28 U·L-1，白蛋白28.2 g·L-1，血培養(yǎng)(采樣時間：2020年4月22日)解沒食子酸鏈球菌。臨床藥師會診后建議調(diào)整達托霉素劑量0.75，qd，靜脈滴注，補充白蛋白，醫(yī)師予以采納。2020年4月30日患者主訴腰背部疼痛明顯好轉(zhuǎn)，可適當下床活動，體溫正常，復(fù)查血常規(guī)：WBC 7.4×109·L-1，N% 69.4%，CRP 37.6 mg·L-1，肌酸激酶65 U·L-1，白蛋白28.8 g·L-1，血培養(yǎng)(采樣時間：2020年4月26日)：陰性。2020年5月16日患者腰背部無明顯疼痛，無發(fā)熱，復(fù)查炎癥指標正常；肌酸激酶211 U·L-1，白蛋白 30.1 g·L-1，復(fù)查超聲心動圖：二尖瓣前葉贅生物，較前略有減?。恍刈礛R：T9-10椎體及椎間盤異常信號灶，病灶范圍較前減小?；颊呓占∷峒っ赋掷m(xù)升高，臨床藥師考慮達托霉素不良反應(yīng)，建議調(diào)整達托霉素劑量0.5 g，qd，醫(yī)師予以采納。2020年5月31日患者腰背部無明顯疼痛，腰椎活動正常，無發(fā)熱，一般情況良好，復(fù)查WBC 6.1×109·L-1，N% 62.0%，CRP 16.0 mg·L-1，PCT 0.071 ng·mL-1，肌酸激酶185 U·L-1，血培養(yǎng)(采樣時間：2020年5月26日)：陰性，抗感染治療滿6周，予以好轉(zhuǎn)出院，囑出院后定期隨訪。

2 討論

2.1患者IE合并化膿性脊柱炎病原學(xué)分析 患者脊柱感染入院，化膿性脊柱炎最常見的原因是血行感染，常見致病菌主要包括金黃色葡萄球菌(60%～70%)、溶血性鏈球菌(約20%)[1]，根據(jù)2015年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)IE的管理，血培養(yǎng)陽性及贅生物形成為IE診斷的最直接可靠證據(jù)[2-3]。患者多次血培養(yǎng)為解沒食子酸鏈球菌，是人類腸道中的正常菌群。有研究表明[4]，約24%的鏈球菌IE都是由解沒食子酸鏈球菌亞種引起，鏈球菌伴發(fā)IE合并化膿性脊柱炎發(fā)生率4.6%～19%，除此之外，還有研究報道腸道腫瘤與解沒食子酸鏈球菌感染之間有很強的聯(lián)系[5]，該患者入院兩周前發(fā)現(xiàn)回盲部占位，不排除腸道正常菌群移位進入血液導(dǎo)致菌血癥，繼發(fā)心內(nèi)膜炎、腰椎感染。

2.2抗感染治療方案分析

2.2.1IE合并化膿性脊柱炎治療原則 IE治愈的關(guān)鍵在于清除贅生物中的病原微生物，抗感染治療的基本原則是：①使用殺菌劑；②大劑量；③長療程。2014年中國成人IE預(yù)防、診斷和治療專家共識[6]、2015年ESCIE的管理[2]、2015年美國心臟協(xié)會科學(xué)聲明[7]推薦鏈球菌IE青霉素耐藥患者選用萬古霉素或替考拉寧聯(lián)合慶大霉素；2015年美國感染病學(xué)會椎體骨髓炎的診斷和管理[8]推薦鏈球菌感染骨髓炎青霉素耐藥患者推薦萬古霉素，但患者存在萬古霉素應(yīng)用后不良反應(yīng)，控制感染需選擇其他合理的藥物替代治療。

2.2.2患者抗感染藥物選擇 患者入院經(jīng)驗性予以萬古霉素聯(lián)合利福平抗感染治療，萬古霉素滴注過程中患者出現(xiàn)類似紅人綜合征不良反應(yīng)，臨床藥師會診后考慮萬古霉素不良反應(yīng)可能與劑量及滴速相關(guān)，予以調(diào)整萬古霉素劑量以及滴速后不良反應(yīng)未見明顯改善，遂建議臨床停用萬古霉素。

結(jié)合血培養(yǎng)及超聲心動圖，患者左心內(nèi)膜炎診斷明確。達托霉素是一種新型環(huán)脂肽類抗生素，為快速殺菌劑，對大多數(shù)革蘭陽性菌具有良好的抗菌活性。達托霉素對生物被膜具有良好的滲透性[9-10]，對生物被膜下耐藥菌及靜止期細菌仍表現(xiàn)出良好的殺菌活性，可以在24 h內(nèi)降低細菌負荷，比萬古霉素、利奈唑胺更高效、迅速[11-12]。

右心內(nèi)膜炎使用達托霉素有明確指征[13]，近年來越來越多的臨床研究顯示[14-16]，達托霉素對于自體瓣膜的左心內(nèi)膜炎和右心內(nèi)膜炎治療有同樣的療效，達托霉素在治療右心內(nèi)膜炎和左心內(nèi)膜炎時的臨床成功率分別為 88.6%和76.6%，因此眾多指南推薦達托霉素可超說明書用于左心內(nèi)膜炎的治療。

患者同時伴有腰椎感染，有研究表明，達托霉素8 mg·kg-1劑量時在骨組織中濃度可達到21.4 μg·mL-1，遠高于骨髓炎時革蘭陽性菌MIC90，骨組織穿透率達到(14.1±11.9)%[17]。另有美國的一項病例對照研究顯示[18]：萬古霉素與達托霉素治療成人骨關(guān)節(jié)感染的臨床成功率和耐受性相似，可以作為一種合理的替代藥物，特別是對于萬古霉素的治療沒有良好耐受性的患者。

因此，針對該患者不同部位感染，臨床藥師綜合患者自身情況、文獻資料等最終確定抗感染方案為達托霉素0.5 g，qd，并提醒醫(yī)師長療程使用需要注意消化道反應(yīng)、肌病、周圍神經(jīng)病變及凝血功能等改變，醫(yī)師予以采納。

2.2.3達托霉素劑量調(diào)整 該患者為我國老年男性，76 kg，初始劑量推薦6 mg·kg-1·d-1，予以0.5 g，qd，抗感染治療4 d后患者腰部疼痛略有好轉(zhuǎn)，但血培養(yǎng)持續(xù)陽性，抗感染治療效果不明顯。臨床藥師會診后考慮達托霉素為濃度依賴性抗菌藥物，對致病菌的殺菌效應(yīng)和臨床療效取決于Cmax，并且在12 mg·kg-1劑量范圍內(nèi)呈線性藥動學(xué)特征[19]，因此，提高達托霉素抗菌療效的策略主要是提高血藥濃度Cmax。有研究表明達托霉素治療感染性左心內(nèi)膜炎給藥劑量≥8 mg·kg-1時治療成功率顯著高于小劑量組(4 mg·kg-160.5%，4～6 mg·kg-169.6%，6 mg·kg-181.9%，6～8 mg·kg-175.5%，≥8 mg·kg-192.2%)[15，20]，且大劑量(10 mg·kg-1·d-1)達托霉素可以有效降低耐藥菌株的風(fēng)險[13，21]，2019年另一項薈萃分析顯示[22]，不同劑量的達托霉素(4～10 mg·kg-1·d-1)在治療伴或不伴有人工材料植入的骨關(guān)節(jié)感染時，其臨床治療成功率隨劑量增大而增大。

低蛋白血癥對抗菌藥物藥動學(xué)(PK)參數(shù)的影響很少被關(guān)注，但對于臨床藥物治療非常重要，可增加藥物的表觀分布容積(Vd)和清除率(CL)，降低抗菌藥物暴露量，影響抗菌療效。達托霉素血漿蛋白結(jié)合率高，為92.0%～96.4%，該患者入院后持續(xù)白蛋白水平偏低，可能導(dǎo)致達托霉素在血漿和組織液中藥物濃度降低，療效降低。既往研究[23]比較了達托霉素在低蛋白血癥患者與健康受試者PK參數(shù)，結(jié)果顯示低蛋白血癥患者達托霉素的Cmax和AUC0-24 h幾乎是健康受試者的一半，嚴重影響抗菌效果。另有研究發(fā)現(xiàn)[24]，8～12 mg·kg-1·d-1的劑量相較于小劑量組對低蛋白血癥患者和潛在的高細菌負荷感染的患者有臨床獲益。

臨床藥師綜合文獻資料以及藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)理論建議醫(yī)師調(diào)整達托霉素劑量至10 mg·kg-1(0.75 g，qd)，適當補充白蛋白，醫(yī)師予以采納?？垢腥痉桨冈俅握{(diào)整后患者體溫逐漸恢復(fù)正常，感染指標恢復(fù)正常，血培養(yǎng)陰性，腰背部疼痛明顯好轉(zhuǎn)，抗感染治療有效。

患者治療4周后復(fù)查肌酸激酶211 U·L-1，白蛋白30.1 g·L-1，復(fù)查超聲心動圖：二尖瓣前葉贅生物，較前略有減小；胸椎MR：T9-10椎體及椎間盤異常信號灶，病灶范圍較前減小，治療有效，臨床藥師考慮達托霉素相關(guān)性肌酸激酶升高，及時反饋醫(yī)師，降低達托霉素劑量至0.5 g，qd，后患者好轉(zhuǎn)出院。

2.3患者抗感染治療期間的用藥安全性評估 作為臨床藥師不僅要關(guān)注藥物的選擇、療效，更應(yīng)該關(guān)注藥物帶來的不良反應(yīng)，保證患者的用藥安全。達托霉素總體不良反應(yīng)輕微，安全性較高，使用期間需引起重視的主要不良反應(yīng)為肌酸激酶升高，甚至出現(xiàn)橫紋肌溶解癥。該患者同時合并高脂血癥，現(xiàn)辛伐他汀口服藥物控制中，羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑同樣可能導(dǎo)致肌病的發(fā)生率增加，患者用藥期間出現(xiàn)肌酸激酶升高趨勢，不排除與達托霉素使用劑量較高以及合并辛伐他汀相關(guān)。美國一項隨機、開放、多中心的研究[25]評價了達托霉素不同劑量治療菌血癥的有效性和安全性，結(jié)果顯示達托霉素劑量從6 mg·kg-1·d-1增加到10 mg·kg-1·d-1，肌酸激酶升高的概率從0.073增加到0.156，達托霉素谷濃度≥24.3 mg·L-1時，肌酸激酶升高的發(fā)生率顯著增加。雖然一項多中心、回顧性的病例對照研究[26]比較了達托霉素與他汀類藥物合用與單用達托霉素使肌酸激酶升高的風(fēng)險，結(jié)果顯示達托霉素合并他汀類藥物組與單用達托霉素組肌酸激酶升高發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在達托霉素合并使用汀類藥物時仍需密切監(jiān)測肌酸激酶水平。臨床藥師在該患者入院治療期間持續(xù)監(jiān)測肌酸激酶，增加達托霉素劑量后肌酸激酶有升高趨勢，但未出現(xiàn)明顯肌病癥狀，由于該患者同時合并使用辛伐他汀，為防止肌酸激酶持續(xù)升高，達托霉素使用4周后建議減小劑量，繼續(xù)使用直至滿6周出院，患者出院1個月后隨訪，肌酸激酶恢復(fù)入院前水平。

3 結(jié)束語

本例患者是1例解沒食子酸鏈球菌IE合并化膿性脊柱炎老年患者，有萬古霉素不良反應(yīng)用藥史，經(jīng)達托霉素治療6周后好轉(zhuǎn)出院，現(xiàn)規(guī)律隨訪中。該患者入院時病情危重，在初始抗感染治療方案效果不佳情況下，臨床藥師積極配合醫(yī)生查閱相關(guān)文獻資料，共同調(diào)整抗感染治療方案，及時反饋藥物應(yīng)用過程中可能出現(xiàn)的問題，加強藥物相互作用、不良反應(yīng)的監(jiān)護，在保證患者用藥安全性的同時，最大程度的提高了抗感染治療效果。該病例整個治療過程中，臨床藥師根據(jù)指南及文獻推薦對該患者的抗感染方案建議均被臨床采納，患者結(jié)局良好，但達托霉素治療周期長，費用高昂，未考慮其他平價藥物利奈唑胺、替考拉寧等治療，存在一定的缺陷。臨床藥師以高度的責(zé)任心認真觀察病情的變化，發(fā)現(xiàn)問題主動協(xié)助解決，提高臨床思維的能力，形成臨床藥師參與臨床治療的工作模式，體現(xiàn)了臨床藥師在藥物治療團隊中的積極作用。