兒童膿毒癥相關性彌散性血管內凝血診療研究進展

何瀟瀟

（欽州市婦幼保健院，廣西 欽州，535000）

兒童膿毒癥屬于兒科一類嚴重病，指的是機體對于感染反應失調引發的威脅生命的一類器官功能障礙，病情較輕者僅存在凝血因子活性微小變化或者血小板計數下降，但伴隨凝血物質過度消耗及纖溶功能紊亂，有近35%危重患者可產生彌散血管內凝血（DIC），引發微循環衰竭和多個臟器功能障礙。凝血系統被激活會使炎癥反應進一步加重，形成一個惡性循環，最終使患兒病情加重[1]。迅速準確診斷對于后續治療措施開展有著重要價值。本文就近年來兒童膿毒癥有關DIC 的診療進展作一綜述，具體如下：

1.膿毒癥DIC 的發病機制

膿毒癥DIC 的發病機制涉及各類促凝物質例如組織因子上調與抗凝物質例如抗凝血酶、組織因子途徑抑制物、蛋白C 下調和溶解纖維蛋白系統損傷等，其中前者引發的高凝狀態較為重要。炎癥和凝血于膿毒癥中可互相促進，導致一個惡性循環。各類病原微生物進入到機體之后，毒素可將炎癥介質激活，使得級聯反應擴散，釋放出的大量炎癥介質會對毛細血管的內皮細胞造成損傷，使得促凝作用進一步加強，導致溶解纖維蛋白系統受到損傷，最終使凝血過程加劇。微血管痙攣和缺血及缺氧等，會一定程度提升毛細血管的通透度，血管內部存在有形物質滲出和液體外滲，血液流動受阻產生微血栓，進而引發DIC。

2.膿毒癥DIC 的診斷標準及方法

當前，臨床有關膿毒癥DIC 的診斷標準較多，國際血栓與止血學會（ISTH）評分注重動態觀察機體的凝血紊亂現象，同時提出顯性DIC、非顯性DIC 有關概念。該標準同時強調凝血系統有關分子標志物作用，于顯性DIC 有關標準當中，未明確規定D-二聚體等纖溶指標升高具體判斷標準；于非顯性DIC 有關診斷標準當中規定了有關分子標志物，但沒有明確規定這些指標變化范圍。王亞東[2]發現，日本的急診醫學學會有關標準（JAAM）更重視DIC 炎癥凝血互相作用，其將纖維蛋白原等指標刪除，增加受損嚴重性積分權重，最終提升了JAAM 標準評定膿毒癥凝血異常敏感性。日本的衛生福利部有關標準（JMHLW）于典型DIC 凝血和纖溶系統穩態破壞這一角度診斷DIC，方便可行，但存在一定不足，如未規定DIC 具體定義。2017 年，中華醫學會有關血液學分會血栓和止血學組制定出DIC 診斷中國專家共識（CDSS），其注重動態監測，充分體現出基礎病與臨床癥狀重要性，與DIC 動態發展特征更為吻合[3]。楊婷[4]等就診斷準確度方面開展對比發現，ISTH 中的顯性標準有著最高的特異度，ISTH 中的非顯性標準有著最高的敏感度，處在中間JAAM標準同時也具備良好靈敏度及特異度，同時JAAM 和其他標準相比在對死亡評定ROC 曲線下面積方面有著最大面積和最高準確度。于晶晶[5]發現，經血栓彈力圖對新生兒DIC 開展診斷有著較高敏感度及特異度，與此同時聯合常規的凝血功能檢查能更好指導早期診斷以及后續準確治療。筆者認為，不同診斷方式均有著自身優點和缺陷，需要臨床結合膿毒癥DIC 患兒實際情況合理選取相應的診斷方法開展診斷，后結合診斷結果開展進一步治療。

3.膿毒癥DIC 的治療方法

3.1 抗凝血酶制劑

抗凝血酶制劑經結合精氨酸絲氨酸肽鍵，對凝血酶的活性起到消除作用，進而發揮抗凝效果。夏炎[6]等對膿毒癥DIC 病患共9075 例開展研究得出，應用抗凝血酶能使其28d 內的病死率下降，但會一定程度增加其出血風險。許燕京[7]等發現，抗凝血酶活性在50-80%膿毒癥DIC 患兒，予以中等劑量的抗凝血酶（即30IU/kg/d，持續應用3d），能使其血小板水平上升，同時不會增加其出血風險，然而對于28d 內的病死率和序貫器官衰竭評分無改善作用。當前，有關抗凝血酶對膿毒癥有關DIC患兒的療效和安全性依舊在研究中。

3.2 重組人可溶血栓調節蛋白

重組人可溶血栓調節蛋白能經激活蛋白C 導致凝血因子V α以及VIIIα喪失活性，對凝血酶產生起到抑制作用，并非直接對凝血酶的活性起到抑制作用。高潔[8]等發現，和肝素做比較，重組人可溶血栓調節蛋白能降低膿毒癥DIC 病患死亡率，改善其預后。黃山鑒[9]等發現，重組人可溶血栓調節蛋白對于小鼠的腦部缺血以及再灌注受損有著一定神經保護作用。當前，暫無充足證據證實血栓調節蛋白于膿毒癥有關DIC 治療中的利弊，有關其作用依舊在探索當中。

3.3 組織因子途徑有關抑制物

有關膿毒癥DIC 的合理治療抗凝劑為直接性對組織因子活性發揮拮抗作用，組織因子途徑抑制物除對組織因子具備抑制作用之外，還能對FII 與FX 產生抑制作用，屬于臨床理想的抗凝藥。崔利丹[10]等發現，組織因子途徑有關抑制物用于重癥膿毒癥病患能改善其肺部功能，使其28d 內的死亡率降低，同時減少不良反應事件出現。當前，臨床暫無有關該藥對膿毒癥DIC患兒療效的研究，還需日后進一步完善。

3.4 肝素

肝素主要包含普通肝素與低分子肝素兩類，當前在膿毒癥DIC 治療中已經得到廣泛應用。肝素能經提升抗凝血酶作用起到抗凝效果，王海軍[11]等發現，普通肝素與低分子肝素能使組蛋白H3 毒性減低，并能阻斷炎癥信號通路激活。因此，肝素于膿毒癥有關DIC 治療中能起到抗凝以及抗炎雙重作用。李峰[12]等對膿毒癥休克患者開展治療劑量的普通肝素靜注，最終發現能降低其28d 內的病死率，同時于疾病最嚴重階段的病死率降低最明顯，雖對照組開展低劑量的普通肝素預防皮下注射，但在病死率上依舊比靜注肝素組高，說明肝素劑量或者用藥途徑有可能會對治療成功性產生影響。當前，關于肝素在膿毒癥DIC患兒中的治療效果和具體治療方案還需日后開展多中心、大規模研究以充分證實。

3.5 中醫治療

中醫學上將膿毒癥有關DIC 劃分到血瘀證的范疇，其認為正氣缺乏和毒邪侵入機體是疾病出現內在依據以及重要條件。何占東[13]等發現，血必凈注射液內包含的紅花、丹參、當歸、赤芍以及川芎等中藥有著化瘀活血、解毒清熱和益氣扶正等效果，同時有著抗炎以及改善凝血作用，能有效改善膿毒癥患兒的預后。孟麗霞[14]經丹紅注射液對重度膿毒癥患兒開展治療發現，治療組的各項凝血指標、實驗室指標和28d 的病死率比對照組更優。袁逾結[15]通過大承氣湯對膿毒癥患兒開展治療發現能降低其機體的炎癥因子水平，改善其凝血功能，使其遠期病死率下降。當前，中醫藥于膿毒癥有關凝血功能障礙的防治方面有著良好作用，應用前景廣闊，但高質量、多中心隨機對照研究依舊較少。

4.小結

膿毒癥是臨床一類嚴重性疾病，炎癥反應與凝血紊亂始終貫穿在該病出現和發展過程中，合理診斷標準有助于兒童膿毒癥有關DIC 的臨床試驗方案進展，同時有利于識別出特定治療方法中獲益患者并對新型治療方案風險開展分級。當前，臨床使用抗凝劑時多依賴于醫師或者機構經驗。有關抗凝治療對膿毒癥有關DIC 患兒的療效依舊有一定爭議，暫無明確治療方案。因此，未來臨床還需進一步深入研究以探索出更多有益療法，為兒童膿毒癥有關DIC 治療帶來福音。