早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的病因及治療進展

林惠

（玉林市婦幼保健院，廣西 玉林，537000）

近年來，隨著產(chǎn)前糖皮質激素、出生后肺表面活性物質及早期無創(chuàng)輔助通氣等應用，早產(chǎn)兒存活率上升，但支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率也逐年增高，且經(jīng)典型BPD 發(fā)生率明顯下降，而以肺發(fā)育停止及肺微血管發(fā)育不良為主要特征的新型BPD 發(fā)病率逐年增高。2001 年，美國多家國立衛(wèi)生研究機構聯(lián)合BPD 研究組發(fā)布了目前新的BPD 定義和診斷標準。[2]任何需輔助供氧(氧濃度>2l%)超過28 d 的新生兒分為三度，輕度BPD：不需輔助供氧；中度BPD：需輔助供氧，氧濃度<30%；重度BPD：需輔助供氧，氧濃度≥30%和(或)持續(xù)正壓通氣或機械通氣。其輕、中、重的程度根據(jù)胎齡及評估時間分為兩類：①出生胎齡<32 周，矯正胎齡36 周或出院時；②出生胎齡≥32 周，生后56d 或出院時。

1.病因分析

（1）早產(chǎn)和肺發(fā)育不成熟。有報道[3]指出，早產(chǎn)兒的成熟度是誘發(fā)BPD 的最主要誘因。近期一項研究證實，胎齡是誘發(fā)BPD 的獨立危險因素，其發(fā)生與胎齡之間呈現(xiàn)明顯負相關。早產(chǎn)兒因有著并不成熟的肺發(fā)育，以及肺泡、肺間質分化不全，肺結締組織、彈力纖維發(fā)育異常，多種致病因素可導致肺部過度炎癥反應，減少肺泡，末端肺泡結構簡化，因而會減少毛細血管，重構肺間質，最終會引起肺纖維化。

（2）感染。有研究[4]指出，產(chǎn)前感染是誘發(fā)BPD 的典型誘因。當發(fā)生產(chǎn)前宮內感染時，會造成炎性遞質的大量產(chǎn)生，并且還會升高前列腺素水平，抑制胎肺發(fā)育，誘發(fā)早產(chǎn)，此外，還會觸發(fā)炎癥反應瀑布，使間質損傷、肺血管損傷以及氣道損傷加重，最后便會損傷到肺組織。還有報道，解脲支原體感染可引起的持續(xù)性連鎖炎性反應，造成肺損傷。

（3）遺傳易感性。有學者[5]指出，BPD 的發(fā)病與進展，是環(huán)境因素、遺傳因素共同作用的最終結果。在環(huán)境因素相同的情況下，BPD 的發(fā)生密切相關于遺傳易感性，且存在個體差異。

（4）氧自由基。當吸入大量的高濃度氧之后，易引發(fā)多種非特異性改變，比如降低肺表面活性物質活性、炎癥反應、肺水腫等；此外，在機體當中，還會形成大量的氧自由基（高活性）[6]。對于早產(chǎn)兒而言，其無論是在抗氧化酶上，還是在抗氧化劑活性上，均有著較低的能力，難以將肺內的氧自由基及時清除掉，從而引發(fā)各種不良狀況。

（5）機械通氣。機械通氣機械通氣是BPD 一個獨立的致病因素，任何形式的機械通氣都可能對早產(chǎn)兒的肺造成損傷。在采用機械通氣方法治療時，不僅會破壞氣管、支氣管樹結構，而且還易導致肺泡表面活性物質的減少，除此之外，還易觸發(fā)炎癥反應瀑布，造成肺泡發(fā)育遲滯、肺泡萎陷、肺細支氣管上皮損傷以及肺泡數(shù)量減少等狀況[7]。因此，盡量避免機械通氣，實施肺保護性通氣有利于降低BPD 的發(fā)生率。

（6）動脈導管未閉 近來研究表明[8]，PDA 是BPD 發(fā)生的危險因素。由于PDA 發(fā)生嚴重左向右分流，導致肺充血、水腫，左向右分流持續(xù)存在，進一步導致肺血管損傷，肺動脈高壓、右心室負荷加重，加重肺部炎癥反應。同時，PDA 分流量較大者撤機更加困難，長時間依賴機械通氣。研究顯示，早產(chǎn)兒PDA分流量越大、持續(xù)時間越長，BPD 發(fā)生率越高，病情越嚴重。

2.治療進展

（1）減少機械通氣時間。目前公認的是BPD 的發(fā)生與高濃度氧療、長時間的機械通氣等早產(chǎn)兒呼吸治療措施密切相關。機械通氣時間越長、氧濃度越高，早產(chǎn)兒BPD 的程度越重。長時間的機械通氣，特別是早產(chǎn)兒生命早期應用侵入性有創(chuàng)機械通氣可通過所產(chǎn)生的容量傷、氣壓傷可直接造成肺損傷，是誘發(fā)BPD 的最常見誘因[9]。所以，肺保護性通氣一直是BPD 重要的干預措施。

（2）使用利尿劑及限制液體攝入。早產(chǎn)兒BPD 對液體有著比較差的耐受性，即便所攝入的液體量正常，同樣會引發(fā)一些不良情況。早產(chǎn)兒液體攝入過多可導致動脈導管開放、肺水腫，從而增加BPD 的發(fā)生風險。有研究[10]指出，對液體攝入加以限制，有助于肺水腫的減輕，而且還能減少耗氧量。利尿劑的合理使用可以通過減輕肺水腫進而降低氣道阻力、改善肺順應性，改善肺功能。但與此同時應嚴密注意其不良反應(如電解質失衡等)，及時予以糾正。

（3）營養(yǎng)支持 BPD 常見于出生體重低、胎齡小的早產(chǎn)兒，而這類患兒由于缺氧、電解質代謝紊亂、攝入不足、能量消耗增加等常伴有營養(yǎng)不良，而營養(yǎng)不良又會阻礙肺的生長發(fā)育和修復，因此充足的能量和營養(yǎng)素攝入尤為重要。BPD 患兒對能量的需求高于一般早產(chǎn)兒，在病情不穩(wěn)定階段一般需要[120-130kcal/kg.d]的能量攝入才能獲得理想的體重增長[11]。當限制液體量和保證營養(yǎng)攝入之間矛盾突出時，可根據(jù)患兒耐受情況選擇高密度強化母乳或特殊配方奶。

（4）外源性肺表面活性物質（PS）。近年來，[12]微創(chuàng)表面活性物質注入（LISA）或微創(chuàng)表面活性物質治療（MIST）逐漸在臨床開展，并取得了一定的療效。以細小的導管代替氣管插管注入表面活性物質，過程中無需中斷CPAP（LISA）或僅短暫脫離CPAP（MIST）。目前已有證據(jù)說明LISA 或MIST 能夠降低早產(chǎn)兒病死率或BPD 發(fā)生率。有研究顯示[13]，出生體重<1 500 g的RDS 患兒，INSURE 組較機械通氣組的氣胸、肺出血、病死率及需要氧氣支持時間等均明顯降低。在出生后1 周，CPAP 可改善呼吸系統(tǒng)預后，包括提高存活率和撤機率，降低機械通氣平均使用天數(shù)及BPD 的發(fā)病率和病死率。

（5）咖啡因。有報道[14]指出，咖啡因對BPD 的預防有積極作用。咖啡因是一種黃嘌呤生物堿化合物，通過提高呼吸中樞動力、增強膈肌收縮性和肺順應性，從而使氣道阻力降低，同時肌肉收縮性的改善有助于胸壁的穩(wěn)定，增強肺功能，促進肺部穩(wěn)定恢復。雖然咖啡因防治BPD 的作用機制仍不明確，但有實驗證實[15]，早期使用咖啡因，能縮短有創(chuàng)及無創(chuàng)通氣的時間，使BPD 發(fā)生率降低之外，還對患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有益。但也有研究發(fā)現(xiàn)，咖啡因可能加重胃食管反流，早期使用可能增加壞死性小腸結腸炎風險，因此，咖啡因開始使用的最佳時間仍需進一步研究證實。

（6）糖皮質激素。BPD 發(fā)生與不成熟肺的炎性損傷及早產(chǎn)抗氧化能力不足以清除過量產(chǎn)生的氧自由基有關。既往有研究顯示，早產(chǎn)兒早期應用地塞米松能夠改善肺部功能，改善臨床癥狀，糖皮質不僅能夠降低肺部具有炎性細胞因子的產(chǎn)生，同時可促使PS 的合成、釋放，也可減低肺內毛細血管通透性及肺水腫，改善肺泡的功能，減少慢性肺疾病的發(fā)生。但其不良反應及相關并發(fā)癥，如：增加腦癱、消化道出血、高血糖、肥厚性心肌病及高血壓等并發(fā)癥也相應增多。目前建議對出生后撤機困難及可能發(fā)展為BPD 的早產(chǎn)兒可應用小劑量地塞米松，Doyle 等資料證實[16]，使用地塞米松的起始劑量為0.15mg/(kg·d),逐漸減量，療程10 天，總劑量0.89mg/kd；治療組患兒肺功能得到改善，各項呼吸機參數(shù)較前明顯下降，從而提高了成功拔管率。

3.小結

綜上，BPD 是早產(chǎn)兒的一種常見并發(fā)癥，現(xiàn)階段，仍沒有防治此病的確切藥物，原因在于伴隨正常肺組織的不斷被修復，BPD 在具體的肺部病理改變上，也隨之而變化，因而較難從中明確切實可行的治療方法。盡管BPD 治療較困難，但可以通過加強孕婦圍生期保健，預防胎兒早產(chǎn)，出生后合理用氧，嚴格掌握機械通氣指征，預防醫(yī)源性感染，適當限制液體等措施預防BPD 的發(fā)生。