北蟲草化學成分及藥理作用研究進展*

盛 瑜，譚超杰，白麗丹，孫晶波，安麗萍，郭 笑

（北華大學藥學院，吉林 吉林 132013）

北蟲草（Cordyceps militaris L.Link），又名蛹蟲草或北冬蟲夏草，為麥角菌科（Clavicipitaceae） 藥用真菌，在我國主要分布在遼寧、陜西、廣西、福建、甘肅等地區(qū)；國外主要集中在法國、德國、英國以及加拿大等國家的一些地區(qū)[1]。北蟲草與冬蟲夏草（Ophiocordyceps sinensis） 是同屬異種，二者的化學成分和藥理作用接近[2]。近年來由于野生冬蟲夏草被過度采挖，導致其資源越來越稀少，與此同時，北蟲草的人工培養(yǎng)已趨于成熟，基本實現(xiàn)規(guī)模化、產(chǎn)業(yè)化栽培，因此北蟲草已逐漸成為冬蟲夏草的理想替代品，被學者和普通大眾認識并接受[3]。2009年國家衛(wèi)生部將蛹蟲草子實體批準為新食品原料，自此，開啟了蛹蟲草在保健食品以及普通食品中的合法應(yīng)用[4]。現(xiàn)就對近年來北蟲草的化學成分及其藥理作用的研究進展進行綜述，為北蟲草的合理開發(fā)及利用提供理論基礎(chǔ)。

1 化學成分

1.1 核苷類化合物

核苷類化合物是評價補益類中藥質(zhì)量控制的重要指標[5]。北蟲草中含有蟲草素、腺苷、N6-（2-羥乙基)腺苷、尿苷、鳥苷、腺嘌呤、胸腺嘌呤等核苷類成分[6]。蟲草素作為北蟲草中的主要活性成分，除在抗菌、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化和神經(jīng)保護與調(diào)節(jié)等方面有突出藥理活性外，還能夠有效誘導多種癌細胞的凋亡、延緩癌細胞癌變。研究發(fā)現(xiàn)蟲草素的抗癌機制可能與半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspases）、絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK)和糖原合成酶激酶3β（GSK-3β） 分子途徑相關(guān)[7]。此外，這些通路還由腺苷受體（ADORAS）、死亡受體（DRS）和表皮生長因子受體（EGFR） 介導[8]。

1.2 蟲草多糖

蟲草多糖是一類高分子復合物，由甘露糖、半乳糖、葡萄糖、鼠李糖4個單糖組成的雜多糖，是北蟲草中主要活性物質(zhì)之一，其總含量為4%～10%[9-10]。王環(huán)等[11]對人工培養(yǎng)的北蟲草的子實體與野生冬蟲夏草進行活性成分比較，北蟲草子實體中蟲草多糖的含量高于野生冬蟲夏草46%。研究表明蟲草多糖具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗疲勞、降血糖和提高免疫能力等多種藥理活性[12]。

1.3 蟲草酸和甾醇類

蟲草酸又名D-甘露醇，具有鎮(zhèn)咳平喘、利尿脫水、降低顱內(nèi)壓和眼內(nèi)壓、清除自由基等藥理作用，常被用作冬蟲夏草的質(zhì)量評價指標之一[13-14]。研究表明，蟲草中蟲草酸的含量與其產(chǎn)地、寄主、生長期以及培養(yǎng)發(fā)酵條件等因素有關(guān)[14-15]。李忻[16]分離純化得到一株高產(chǎn)蟲草酸的優(yōu)良菌種 SY02106，蟲草酸含量高達 12.7%。目前已從北蟲草中分離并鑒定了十余個甾體類化合物,包括麥角甾醇、麥角甾醇過氧化物、菜油甾醇、膽甾醇、β-谷甾醇和二氫菜籽甾醇等，麥角甾醇為真菌類的特征甾醇，是蟲草中含量最高的甾醇類物質(zhì)[17-18]。研究表明不同培養(yǎng)基、不同生長階段以及不同部位的蟲草中甾醇類成分、種類與含量不同[17，19-20]。

1.4 蛋白質(zhì)和氨基酸

研究發(fā)現(xiàn)，北蟲草中含有豐富的蛋白質(zhì)和氨基酸，粗蛋白含量在30%左右[21]。北蟲草子實體含有天門冬氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸等17種組成真菌蛋白的氨基酸，總氨基酸含量為28.48%，是相同質(zhì)量野生蟲草的1.33倍，且北蟲草中絕大多數(shù)氨基酸含量高于天然冬蟲夏草[11，22]。不同培養(yǎng)基質(zhì)及不同菌株對北蟲草的氨基酸含量及總含量影響較大[23]。賈樂等[24]通過研究發(fā)現(xiàn)鋅處理的蟲草菌絲體中的總氨基酸（TAA） 和必需氨基酸（EAA）含量分別比不加鋅處理的菌絲體高11.1%和15.2%。

1.5 超氧化物歧化酶（SOD）

SOD是一種生物活性蛋白質(zhì)，可清除生物體新陳代謝產(chǎn)生的超氧陰離子自由基，同時，也可作為超氧陰離子的底物誘導酶，保護機體細胞免受有氧代謝物的損害，具有抗氧化、抗衰老、抗病毒及增強免疫功能等作用[25-26]。研究發(fā)現(xiàn)人工培養(yǎng)的北蟲草中SOD酶活性較高，具有重要研究意義[22，26]。

1.6 醚提物成分

李萬芳等[27]通過GC-MS分析北蟲草醚提取物活性成分，鑒定出9種脂肪酸（亞油酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、二十三碳酸、十七酸、棕櫚油酸、十五烷酸、二十碳二烯酸），其中亞油酸含量高達63.28%。試驗證明北蟲草的石油醚提取物具有確定的抗腫瘤活性[28]。

1.7 其他成分

此外，研究發(fā)現(xiàn)北蟲草中含有K、Na、Mg、Ca、Fe、Zn、Mn、Cu、P和Se等多種人體必需的微量元素和豐富的維生素，其中維生素A、維生素B3、維生素E含量最高[22，29]。經(jīng)常食用北蟲草可增加人體必需微量元素、補充維生素，提高機體免疫力，對促進人體健康具有積極作用[30]。

2 藥理作用

2.1 抗腫瘤作用

目前針對北蟲草抗腫瘤作用的有效成分研究主要集中在蟲草素和蟲草多糖2個方面。

現(xiàn)代藥理學研究表明蟲草素主要通過促進腫瘤細胞凋亡、誘導腫瘤細胞周期阻滯、靶向腫瘤干細胞（CSCs）、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移而抑制腫瘤生長[31]。研究發(fā)現(xiàn)蟲草素對口腔癌細胞具有抑制作用，其作用機制可能與通過抑制EGFR和IL-17RA信號轉(zhuǎn)導，來減少口腔癌小鼠模型的腫瘤生長和惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)[32]。蟲草素也能夠通過上調(diào)E-鈣粘蛋白（E-cadherin）和下調(diào)N-鈣粘蛋白（N-cadherin） 表達來抑制上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），減少口腔癌細胞的遷移和侵襲，達到抗腫瘤的效果[33]。蟲草素對胃癌細胞SGC-7901增殖具有抑制作用，研究發(fā)現(xiàn)蟲草素可通過抑制A3腺苷受體（A3AR） 和驅(qū)動死亡受體（DR3） 來促進胃癌細胞SGC-7901凋亡；此外，蟲草素還可以通過抑制PI3K/Akt信號通路并產(chǎn)生活性氧（ROS），使胃癌細胞SGC-7901在S期停止循環(huán)，從而促進胃癌細胞凋亡[34]。蟲草素可通過阻斷FGFR/RAS/ERK信號通路和激活caspase-3、caspase-9和細胞色素c來誘導細胞凋亡從而抑制胰腺癌細胞的生長[35]。

北蟲草多糖通過抑制腫瘤相關(guān)巨噬細胞與T淋巴細胞之間的pd-L1/pd-1軸，將免疫抑制的巨噬細胞轉(zhuǎn)化為M1樣表型，激活T淋巴細胞，達到抗腫瘤作用[36]。研究發(fā)現(xiàn)蟲草多糖能促進細胞凋亡因子caspase-3、caspase-9和p53的蛋白表達，同時抑制增殖細胞核抗原（PCNA）的蛋白表達，進而誘導肺癌細胞凋亡[37]。

2.2 免疫調(diào)節(jié)作用

現(xiàn)代藥理學研究表明，北蟲草主要通過增強巨噬細胞的吞噬能力和促進抗體的形成來調(diào)節(jié)機體免疫功能。北蟲草具有強大的免疫刺激活性，可能通過結(jié)合巨噬細胞的Dectin-1和TLR2受體，激活MAPK和NF-κB信號通路，促進NO、ROS、TNF-α的分泌，上調(diào)吞噬細胞的含量有關(guān)[38]。北蟲草提取物通過增強P1啟動子區(qū)域，誘導白細胞介素-18（IL-18）mRNA的表達，從而激活干擾素-γ的產(chǎn)生，提示其具有作為免疫激活劑的潛力[39]。有研究指出，蟲草素對IL-10的產(chǎn)生和IL-10mRNA的表達有明顯的促進作用，同時抑制IL-2的分泌。進一步研究發(fā)現(xiàn)蟲草素可上調(diào) IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α的表達，抑制植物血凝素 (PHA)誘導的IL-2、IL-4、IL-5、IL-12、IFN-γ的表達，對人體免疫細胞的功能有較強的調(diào)節(jié)作用[40-41]。

2.3 抗疲勞、抗氧化、抗衰老作用

研究發(fā)現(xiàn)當服用北蟲草劑量大于2.4 g·d-1時，試驗對象機體內(nèi)能夠反映疲勞的一些參數(shù)均有所改善，如血紅細胞計數(shù)、血紅蛋白含量明顯升高，心率、血壓明顯下降，這些結(jié)果表明北蟲草能夠緩解機體疲勞[42]。試驗發(fā)現(xiàn)北蟲草多糖能夠延長小鼠力竭游泳時間，肝肌糖原的儲量增多，減少乳酸生成，同時提高運動后小鼠血清中SOD的活力，達到抗疲勞的效果[43]。盛瑜等[44]研究發(fā)現(xiàn)北蟲草刺五加組合物具有抗疲勞作用，其作用機制可能與通過激活PI3K/AKT信號通路，促進磷酸化-糖原合成酶激酶（GSK3β） 磷酸化，并增加葡萄糖轉(zhuǎn)運子4（GLUT4）蛋白的表達，提高肝糖原的合成有關(guān)。

蟲草多糖具有抗氧化作用，研究發(fā)現(xiàn)蟲草多糖能夠清除機體內(nèi)的DPPH自由基、羥基自由基、超氧陰離子自由基，且清除能力與多糖濃度呈量效正相關(guān)[45-47]。氧化應(yīng)激與異常的免疫反應(yīng)有關(guān)，當自由基的產(chǎn)生超過了細胞的自我保護能力時，就會發(fā)生氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激會使機體產(chǎn)生大量的活性氧（ROS） 和活性氮（RNS），其累積會導致細胞結(jié)構(gòu)和功能改變，甚至會造成細胞凋亡[48]。研究發(fā)現(xiàn)蟲草多糖對環(huán)磷酰胺誘導的ROS具有清除作用，顯著提高心臟、肝臟、腎臟組織中抗氧化酶（SOD、CAT、GSH-Px） 活性，降低丙二醛（MDA） 水平[49]。Liu等[50]通過試驗發(fā)現(xiàn)，高劑量的蟲草多糖可有效清除各種類型的氧自由基及其產(chǎn)物，并對氧化應(yīng)激起到保護作用，有效地提高了機體的免疫功能。試驗發(fā)現(xiàn)蟲草素能降低老齡大鼠血清中MDA、血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、尿素和肌酐水平，對老齡大鼠抗氧化狀態(tài)的恢復具有促進作用[51]。蟲草素可通過激活A(yù)MP-Kα通路減輕氧化應(yīng)激，從而抑制胸主動脈縮窄術(shù)（AB） 造成的心肌肥厚[52]。

研究發(fā)現(xiàn)北蟲草提取物能促進衰老模型小鼠的皮膚羥脯氨酸生成，降低其肝組織脂褐質(zhì)含量，并提高其胸腺指數(shù)和脾指數(shù)，提示北蟲草提取物可能具有抗衰老的生物作用[53]。Lee等[54]用蟲草素預(yù)處理人皮膚成纖維細胞，發(fā)現(xiàn)蟲草素可以有效抑制UVB誘導的 NF-κB活性，影響其與 p50和 p65亞基的結(jié)合，結(jié)果證明了蟲草素對人成纖維細胞的抗衰老作用。北蟲草中的SOD具有清除新陳代謝產(chǎn)生超氧陰離子自由基的能力，又是超氧陰離子的底物誘導酶，可抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)而起到抗氧化的作用，在維護機體活性氧代謝平衡中起重要作用，具有延緩器官和機體衰老的活性[55]。SOD還可用于化妝品及添加在藥品、食品中作為抗氧化劑，對提高人體免疫功能均有顯著作用[56]。

2.4 抗病毒、抑菌、抗炎作用

蟲草素作為一種廣譜抗生素引起國內(nèi)外學者的高度重視。研究發(fā)現(xiàn)蟲草素對部分桿菌 (如枯草芽孢桿菌、大腸埃希菌、鳥結(jié)核桿菌等）和球菌（如金黃色葡萄球菌、鏈球菌）具有抑制作用，對人類皰疹病毒具有殺傷抑制作用，也能夠抑制一些皮膚致病性真菌[57-59]。蟲草素能抑制促炎癥因子IL-1β和TNF-α的表達，促進抗炎癥因子IL-10和TGF-β1的表達，并抑制NF-κB的活化，使炎性組織中NO和前列腺素E2（PGE2）的生成減少，從而達到抗炎的作用[60-61]。研究發(fā)現(xiàn)蟲草多糖對革蘭氏陽性菌有較好的抑制作用。蟲草多糖能顯著降低LPS誘導的NO、TNF-α和IL-6的分泌，對炎癥介質(zhì)有良好的抑制作用，具有良好的抗炎活性[62]。北蟲草麥角甾醇對LPS誘導的BV 2小膠質(zhì)細胞炎癥具有抑制作用[63]。

2.5 治療糖尿病作用

楊爽等[64]發(fā)現(xiàn)北蟲草多糖可有效提高2型糖尿病小鼠機體的抗氧化水平，同時可通過修復受損的胰島β細胞而使四氧嘧啶誘導糖尿病小鼠的血糖水平下降，從而達到治療糖尿病的效果。除蟲草多糖外，蟲草素、腺苷也對糖尿病小鼠腎臟具有一定的保護作用[65-66]。

3 結(jié)論

北蟲草作為重要的蟲草資源，已經(jīng)被社會廣泛接受，市場對于北蟲草的需求呈現(xiàn)逐年增多的趨勢。北蟲草具有極高的藥用價值和營養(yǎng)價值，包括抗腫瘤、抗氧化、抗疲勞、調(diào)節(jié)免疫、抗病毒、抑菌、抗炎、治療糖尿病等多種藥理作用，因此北蟲草在食品、保健品、藥品等方面都具有巨大的開發(fā)潛力和廣闊的市場應(yīng)用前景。但是目前對于北蟲草特有功效成分的研究還不夠深入，對北蟲草活性成分的作用機制和代謝途徑的理解還不夠透徹。因此加強北蟲草的化學成分及其藥理作用研究，有助于北蟲草的開發(fā)和利用，創(chuàng)作更大的經(jīng)濟價值和社會價值。