Sestrin2在心血管疾病中的作用

孫玉陽 趙曉輝

佳木斯大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江省佳木斯市 154002

心血管疾病一直是損害人類健康的重要原因之一，具有較高的發(fā)病率和死亡率。根據(jù)《中國心血管報告(2018)》顯示，我國心血管疾病患病率仍處于上升水平，推算目前全國患病人數(shù)約有2.9億。研究表明，Sestrin2(Sesn2)參與了心血管疾病的各種生理病理發(fā)生發(fā)展過程,例如動脈粥樣硬化、心房纖顫、缺血性心臟病、心肌纖維化和高血壓等。Sesn2的抗氧化和抗衰老作用一直是許多近期研究的重點。近些年來,心血管疾病中Sesn2的關(guān)鍵作用逐漸被重視,很多學者就Sesn2于心血管疾病的作用開展學術(shù)研究。現(xiàn)本文將對Sesn2在不同心血管疾病中的表達，調(diào)控和功能做出總結(jié)進行綜述。

1 Sesn2生物學功能

Sesn2是Sestrin家族的成員，主要在哺乳動物中表達。Sesn2可以由多種免疫細胞和非免疫細胞分泌，例如巨噬細胞，T淋巴細胞，上皮細胞和心臟成纖維細胞，尤其是巨噬細胞。 多種環(huán)境應激源均可促進Sesn2分泌，包括氧化應激、DNA 損傷和缺氧。其中氧化應激具有最重要的作用。Sesn2主要通過依賴于AMP依賴性蛋白激酶(AMPK)和雷帕霉素復合物 1(mTORC1)的哺乳動物靶標的機制，通過抑制氧化應激和促炎信號轉(zhuǎn)導，作為應激誘導的代謝調(diào)節(jié)劑發(fā)揮作用[1]。

在較早的研究中，多巴胺 D2受體缺乏癥誘發(fā)的小鼠高血壓模型中，通過siRNA抑制Sesn2可使血壓升高[2]。另一項研究中，在小鼠缺血再灌注模型中，Sesn2的缺失顯著降低了肝激酶B1(LKB1，一種主要的 AMPK 上游激酶)的激活，并增加了心肌梗死面積[3]。照射4周后，Sesn2基因敲除加重了心臟纖維化[4]。 在人心臟樣本中，在房顫患者的左心房中觀察到Sesn2表達，并在體外降低了膠原蛋白的表達[5]。此外，在人和大鼠慢性心力衰竭模型的血清中觀察到Sesn2水平顯著升高[6-7]。

2 Sestrin2與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是一種慢性炎性疾病，過度的活性氧(ROS)引起的氧化應激被認為是動脈粥樣硬化的發(fā)病機理。據(jù)報道，Sesn2的表達是由血管緊張素Ⅱ在人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)中誘導的，而Sesn2的敲低促進了血管緊張素Ⅱ誘導的細胞凋亡和氧化應激[8]。氧化低密度脂蛋白(LDL)還顯示Sesn2在巨噬細胞中表達上調(diào)，而Sesn2的上調(diào)減少了氧化LDL誘導的細胞凋亡和氧化應激[9]。此外，Sesn2減少了巨噬細胞中脂多糖誘導的促炎性細胞因子釋放，細胞死亡和ROS的產(chǎn)生[10]。這些證據(jù)表明Sesn2具有抗氧化和抗炎特性。H.J.Hwang等[11]研究表明，Sesn2的抑制通過增加AMPK依賴性機制，通過增加內(nèi)皮中的促炎反應和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應激而加劇動脈粥樣硬化過程，這表明Sesn2可能被用作動脈粥樣硬化的一種新型治療靶標。

3 Sesn2與高血壓

原發(fā)性高血壓是發(fā)展心血管疾病的主要危險因素。腎臟具有強大的腎內(nèi)多巴胺能系統(tǒng)，并且越來越多的證據(jù)表明，腎內(nèi)多巴胺信號傳導的改變可能是某些人群原發(fā)性高血壓的基礎(chǔ)。腎臟對氧磷酶2(PON2)參與了腎臟NADPH氧化酶活性和 ROS的抑制。腎臟PON2受多巴胺D2受體(D2R)的正調(diào)控，并可能部分介導腎臟D2R對NADPH氧化酶活性和ROS產(chǎn)生的抑制作用[12]。Yu Yang等提出D2R誘導的PON2和Sesn2活化的假想模型，該模型負調(diào)節(jié)腎氧化應激[2]。并且他們的研究表明，D2R通過PON2增強Sesn2的表達，并催化過氧化過氧化物——伊曲霉毒素的減少，進而降低腎臟的氧化應激。內(nèi)源性腎臟Sesn2表達可防止氧化應激，并參與維持正常血壓。該項研究確定了D2R降低腎臟ROS引起的高血壓的機制，為了解人類原發(fā)性高血壓的發(fā)病機理提供了思路。腎臟Sesn2的調(diào)節(jié)功能可作為高血壓的治療方法。

4 Sesn2與心肌纖維化

放射誘發(fā)的心臟病(RIHD)是放射治療的一種未被充分診斷但可能致命的副作用。RIHD的表現(xiàn)可能包括急性/慢性心包炎、動脈粥樣硬化加速、傳導異常、瓣膜改變，尤其是心包和心肌纖維化。輻射損傷的機制是一個復雜的多因素問題，且心臟效應發(fā)生的機制尚不完全清楚。Zeng等人[4]，據(jù)報道，調(diào)查了Sesn2基因敲除對小鼠輻照心肌的影響及其相關(guān)機制，與假照射相比，在22或15Gy照射后，wt(野生型)小鼠在照射后1周和4個月時左室射血分數(shù)(EF)受損。與wt小鼠相比，Sesn2敲除小鼠在照射后1周和4個月時的LVEF降低量顯著。且在被照射的wt小鼠以及Sesn2敲除小鼠中觀察到左室舒張末期壓力和心肌纖維化顯著增加,以及毛細血管密度的顯著降低。說明Sesn2參與輻射后心肌病(如心肌纖維化)的調(diào)節(jié)。Sesn2的阻斷介導了輻射誘發(fā)的心肌病所觀察到的收縮儲備的降低，這一發(fā)現(xiàn)表明Sesn2的過表達可能在急性限制心肌損傷中有用，并有可能預防心力衰竭的晚期發(fā)作。Sesn2對于預測慢性心力衰竭(CHF)患者的主要不良心臟事件具有重要價值[13]。此外，抑制Sesn2可通過抑制 AMPK 磷酸化來加重LPS誘導的氧化、凋亡和纖維化反應，這表明Sesn2是預防心肌病相關(guān)分子事件發(fā)展的新型潛在治療靶標[14]。

5 Sesn2與心房纖顫

心房纖顫(AF)是老年人中最常見的持續(xù)性心律不齊，它被認為是一種進行性疾病，其患病率隨著年齡的增長而增加，并且通常從陣發(fā)性發(fā)展為永久性。Z Dong等為調(diào)查 Sesns在房顫中的作用，收集臨床數(shù)據(jù)，并從接受瓣膜修復的患者中獲取少量的心室和心房樣本[5]。發(fā)現(xiàn)永久性心房顫動(PmAF)患者的Sesn1、Sesn2和Sesn3的表達明顯高于竇性心律(SR)患者，而左心房的表達進一步高于右室。超氧陰離子和丙二醛含量升高，與 Sesn1/2/3 蛋白表達呈正相關(guān)。 在培養(yǎng)的 HL-1 細胞中，Sesns 1/2/3的過表達顯著降低了ROS的產(chǎn)生和Ca2+超載，并提高了細胞存活率。相反，Sesn1/2/3的敲低導致ROS和Ca2+超負荷顯著增加。此外，Sesn1/2的過表達顯著降低了成纖維細胞的增殖，并降低了血管緊張素Ⅱ刺激的心臟成纖維細胞中膠原蛋白和纖連蛋白1的蛋白表達。研究首次證明 Sesns的表達在AF中顯著上調(diào)，因此可以保護心臟免受氧化損傷和心房纖維化。AF也是一種與年齡有關(guān)的疾病，因此可以通過 Sesns預防。Z Dong等的結(jié)果提供了證據(jù)，證明了Sesns在房顫中被誘導并提供保護作用，并且可能在房顫的臨床治療中作為可能的治療靶點[5]。

6 Sesn2與主動脈夾層

主動脈夾層(AD)是一種罕見但極高風險的臨床綜合征。 AD可引起多種嚴重的臨床并發(fā)癥，如果不進行治療，會在短時間內(nèi)導致死亡。體內(nèi)和體外研究表明，Sesn2水平在多種疾病中均升高。Ting Xiao等研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的主動脈和血漿中的Sesn2水平均升高[15]。并且使用雙重免疫熒光染色證明了Sesn2主要由巨噬細胞分泌，少量由淋巴細胞分泌而平滑肌細胞(SMC)不分泌。此外，體外研究了Sesn2對血管緊張素(Ang)Ⅱ誘導的平滑肌細胞凋亡的影響。在巨噬細胞和SMC的共培養(yǎng)中，Sesn2在巨噬細胞中的過表達顯著減少了AngⅡ誘導的SMC凋亡，這種作用可以通過 Nrf2沉默來逆轉(zhuǎn)。Hu HJ等報道說，Sesn2的上調(diào)在體外降低了氧化的低密度脂蛋白誘導的活性氧(ROS)的分泌并減輕了巨噬細胞的凋亡[9]。此外，Yi L等發(fā)現(xiàn)Ang Ⅱ誘導的ROS分泌和內(nèi)皮毒性可通過Sesn2上調(diào)來逆轉(zhuǎn)[8]。因此，Sesn2可能減輕AngⅡ誘導的SMC凋亡，并通過Nrf2途徑參與 AD。Sesn2可能是治療和預防AD的新靶標[15]。

7 Sesn2與缺血性心臟病

心臟缺氧時會發(fā)生心肌缺血。心肌缺血和再灌注引起ROS 的爆發(fā)，導致心律不齊和心力衰竭。此外，自噬在心臟缺血—再灌注損傷中受損，并且自噬體清除率的恢復減輕了復氧誘導的心肌細胞死亡[16]。Sesn2還促進缺血性心臟中LKB1介導的 AMPK 激活[3]。通過激活自噬，Sesn2可以賦予心臟抗缺血保護作用。由于自噬在針對缺血的缺血預處理中具有關(guān)鍵作用[17]，因此Sesn2可能通過該途徑賦予心臟保護作用。因此，Sesn2是一種新型的治療靶標，可減輕ROS的積累并增強自噬，以應對心臟缺血。最近的研究發(fā)現(xiàn)，Sesn2的表達會隨著年齡的增長而降低，從而導致缺血性AMPK激活減少，下游葡萄糖攝取和氧化速率顯著受損。在老年心臟缺血期間，Sesn2和 AMPK上游LKB1之間的結(jié)合親和力也受到損害。研究發(fā)現(xiàn)Sesn2通過調(diào)節(jié)底物代謝來預防與年齡有關(guān)的局部缺血和再灌注損傷。這些發(fā)現(xiàn)進一步證實，Sesn2是潛在的靶標，可以預防與年齡相關(guān)的局部缺血性心臟病[18-19]。

8 其他

阿霉素(DOX)是一種高效的蒽環(huán)類抗生素，主要用于治療各種腫瘤，包括癌、肉瘤和血液系統(tǒng)癌癥。在臨床上，眾所周知阿霉素會產(chǎn)生劑量依賴性的急性和慢性心臟毒性，導致左心功能不全、擴張型心肌病和充血性心力衰竭。由于其強烈的心臟毒性，其使用受到限制。在這里，Li R等研究[20]顯示了Sesn 1和Sesn 2是保護心肌細胞免受阿霉素損害的關(guān)鍵保護劑。 通過增強AMPK和自噬活性并抑制哺乳動物對雷帕霉素復合物1的靶標和氧化應激，sestrins抵消了阿霉素對心肌細胞的有害作用。相應的，Sesn 1和Sesn 2的喪失會導致這些途徑的顯著失調(diào)，從而導致明顯的心臟細胞死亡和心臟功能惡化。盡管尚不確定DOX引起心臟損傷的完整機制，但對于Sestrins如何協(xié)調(diào)這些多種途徑的進一步研究可能為發(fā)現(xiàn)針對DOX引起的心臟病的更有效療法提供啟示。

近些年提供了越來越多的數(shù)據(jù)，即Sesn2蛋白充當抗氧化劑，負責減少ROS的積累并通過激活 AMPK抑制mTORC1信號傳導，并且可通過Keap1/Nrf2信號激活刺激抗氧化防御。基于這些功能，Sesn2 被認為可以減輕各種與年齡有關(guān)的代謝紊亂如心臟功能障礙等。其中ROS和TORC1的調(diào)節(jié)是兩個密切相關(guān)的過程，可增強衰老和癌癥等年齡相關(guān)疾病。Sesn2是治療人類患者心血管疾病的有希望的靶標，有必要進行更多的體內(nèi)和臨床研究以闡明Sesn2功能的特定潛在機制，并為將來的實驗研究提供新證據(jù)。