LAmbreTM封堵器與直接口服抗凝藥物預防心房顫動患者血栓栓塞事件的對照研究

李亞會 王學文 黃從新，2

(1.武漢大學人民醫院心血管內科，湖北 武漢 430060； 2.武漢大學心血管病研究所 心血管病湖北省重點實驗室，湖北 武漢 430060)

心房顫動(房顫)是最常見的持續性心律失常[1]，其患病率預計在未來30年內將增加一倍以上[2-3]。房顫大大增加了血栓栓塞事件的風險[1]，在所有確診的缺血性腦卒中中，超過26%是由房顫引起的，這些腦卒中通常是致命的或嚴重致殘的[4-6]。直接口服抗凝藥物(direct oral anticoagulants，DOACs)是非瓣膜性房顫(nonvalvular atrial fibrillation，NVAF)患者降低腦卒中風險的一線治療方法。然而，在高缺血和出血并發癥風險的老年NVAF患者中，由于既往出血史、跌倒史、多種口服藥、認知障礙或弱病質等，DOACs用于預防腦卒中的劑量不足或不適當[7]。同時，即使有最好的抗凝治療，房顫患者仍有持續的高血栓栓塞和出血風險[8]。左心耳封堵術(left atrial appendage closure，LAAC)已成為NVAF患者可行的腦卒中預防策略。自2015年在美國獲得商業批準以來，經皮左心耳封堵術的使用大幅增長[9]。但LAAC的價值仍是一個有爭議的問題。雖然支持者提到了兩項前瞻性隨機臨床研究的長期結果，但批評者關注的是圍手術期并發癥發生率高，樣本量小，以及缺少將LAAC與DOACs進行比較的研究[10]。最近的PRAGUE-17研究表明，LAAC預防房顫患者血栓栓塞的效果不劣于DOACs[11]，而中國人群中尚未見相關報道。本研究的目的在于對比中國房顫患者使用國產LAmbreTM封堵器行LAAC與DOACs預防血栓栓塞事件的療效及安全性，為國內的臨床實踐提供依據。

1 資料和方法

1.1 研究人群

入選2018年7月—2020年12月于武漢大學人民醫院心律失常專科接受LAAC的NVAF患者48 例(LAAC組)。同期選擇48例使用DOACs抗凝預防血栓栓塞事件的NVAF患者作為對照組(DOACs組)。LAAC納入與排除標準嚴格按照中華醫學會心電生理和起搏分會發布的《左心耳干預預防房顫患者血栓栓塞事件：目前的認識和建議—2019》[12]。

1.2 資料收集

收集入選患者相關臨床資料、既往史以及合并其他基礎疾病等，對所有房顫患者進行CHA2DS2-VASc評分及HAS-BLED評分。

1.3 治療方法

1.3.1 LAAC

根據左心耳造影和經食管超聲心動圖檢查(transesophageal echocardiography，TEE)選擇合適型號的LAmbreTM左心耳封堵器(深圳先健科技公司)48例，并將其通過輸送系統送至左心耳口部釋放，復查造影和TEE證實無分流和殘余漏，證明LAAC成功。術后患者使用雙聯抗血小板藥(阿司匹林+氯吡格雷)治療3個月。3個月后根據TEE結果調整抗栓治療，若TEE未發現殘余漏，則將雙聯抗血小板藥改為單聯抗血小板藥(阿司匹林)長期維持治療(圖1)。

圖1 隨訪期間藥物使用指導

即刻手術成功率：封堵器植入左心耳后行左心耳造影，造影明確封堵器位置正確且無造影劑滲漏。

出院時手術成功率：出院前或術后7 d內經胸超聲心動圖或TEE顯示，左心耳封堵器釋放完全且功能正常。

1.3.2 DOACs抗凝治療

利伐沙班或達比加群酯長期維持，注意監測出血事件。

1.4 隨訪

患者出院后 1、3、6個月進行隨訪，收集患者是否發生血栓栓塞及出血等不良事件，LAAC組在1、6個月隨訪時行經胸超聲心動圖，3個月時行TEE，評估封堵器周圍是否存在殘余漏及封堵器表面有無血栓形成。

1.5 統計學處理

2 結果

2.1 入選患者基線資料

共入選96例房顫患者，其中男性53例(55.21%)，女性43例(44.79%)，平均年齡(70.2±9.2)歲，兩組患者基線資料比較差異無統計學意義，見表1。

表1 LAAC組與DOACs組患者基線資料比較

2.2 安全性比較

LAAC組患者手術即刻成功率及出院時手術成功率均為100%。圍手術期有1例發生心臟壓塞事件(58歲女性患者，其CHA2DS2-VASc評分為6分，HAS-BLED評分為3分，于術后第3天出現胸悶及喘氣不適，床邊心臟超聲提示心臟壓塞，心包積液深度約1.3 cm。給予心包穿刺、吸氧、升壓、補液及輸血等對癥支持治療后，患者癥狀好轉出院)，考慮與固定盤爪型支撐桿上的倒鉤刺破左心耳壁有關。無腦卒中、死亡和器械相關血栓栓塞等并發癥發生。LAAC組術后有7例存在殘余漏，1例殘余漏<1 mm，6例殘余漏1～3 mm。在3個月隨訪時行TEE顯示殘余漏均消失。術后1 d有11例患者出現心包積液，除1例在術后第3天進展為心臟壓塞外，其余均無明顯臨床癥狀，給予保守治療。在3個月隨訪時，6例心包積液已消失，其余心包積液均有不同程度的減少。

隨訪半年內兩組均無器械相關血栓栓塞或死亡等不良事件發生。LAAC組隨訪半年內有5 例出血事件，DOACs組有11例，差異無統計學意義(P=0.10)。但LAAC組在隨訪3個月后無出血事件，而DOACs組有5例出血事件，差異有統計學意義(P=0.02)，見表2。 隨訪3個月后，DOACs組較LAAC組消化道出血風險增加(P=0.02)，見表3。

表2 LAAC組與DOACs組患者的出血事件發生率

表3 LAAC組與DOACs組患者>3個月出血類型及頻率

2.3 有效性比較

出院后1、3、6個月隨訪時，LAAC組和DOACs組均無血栓栓塞事件發生。

3 討論

本單中心研究發現，LAAC在預防NVAF患者血栓栓塞方面安全性高，有效性不劣于DOACs。與DOACs組相比，LAAC組在總出血事件發生方面差異無統計學意義，但可減少3個月后消化道出血事件。

腦卒中預防一直是NVAF患者管理的基石。口服抗凝藥物是這些患者的主要腦卒中預防策略，但其使用因禁忌證和患者依從性差而受到阻礙[9]。盡管DOACs相對于維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists，VKAs)有很多優點，但仍存在一些問題。這些因素包括：在某些解剖部位，DOACs比VKAs出血更多，DOACs在某些患者群體中的療效不確定，而在其他患者群體中則缺乏療效。例如胃腸道和泌尿生殖系統出血在某些DOACs中比在VKAs中更常見[13]。在過去十年中， LAAC作為口服抗凝藥物的一種替代方法出現，用于預防房顫患者的腦卒中[14]。盡管抗凝一直是護理的標準，但由于其在臨床實踐中的應用問題，無論是由于各種相對或絕對禁忌證，還是由于患者在1.5～2.0年內抗凝治療的依從率為50%～60%，LAAC局部治療的使用頻率越來越高[15]。

安全性方面，RAGUE-17研究[11]發現，對房顫高危患者行LAAC[封堵器類型為Amulet(61.3%)，Watchman(35.9%)， Watchman-FLX(2.8%)]，在平均隨訪20.8個月內出血事件發生率與長期服用DOACs類似。事實上，無統計學差異是由于在該研究中該特定終點的統計能力不足，更長時間的隨訪可能會顯示出血事件發生率的差異。此外，使用截斷的LAAC后抗血栓治療方案可最大限度地減少出血，同時仍能預防器械相關血栓形成，這能進一步提高LAAC的預后。本組研究中，LAAC組與DOACs組相比，隨訪半年內總出血事件的發生率無統計學差異，使用LAmbreTM封堵器進行LAAC可減少患者3個月后消化道出血事件。本研究采用的是中國自主研發并擁有完全自主知識產權的LAmbreTM左心耳封堵器。該封堵器為雙盤狀結構，包括以鎳鈦合金為骨架的自膨式固定盤和通過中心桿相連的封堵盤。固定盤由8個帶倒鉤的爪型支撐桿固定到左心耳壁。封堵盤是由鎳鈦合金構成的彈性支撐網盤，近端裝有連接螺母。目前，LAmbreTM左心耳封堵器有11種常規型號和6種“小傘大盤”特殊型號[12]。常規型號封堵器的封堵盤直徑較固定盤大4～6 mm，適用于大部分左心耳。特殊型號封堵器的封堵盤直徑較固定盤大12～14 mm，適用于分葉較多等特殊解剖結構的左心耳。本研究中使用9種常規型號封堵器和4種特殊型號封堵器，其分布如圖2所示。

圖2 植入封堵器的型號分布

有效性方面，Turagam等[16]對3項隨機對照試驗的薈萃分析表明，與華法林或DOACs相比，LAAC在預防NVAF患者的腦卒中方面具有相似的腦卒中發生率，觀察到出血性腦卒中以及心血管和全因死亡的減少。薈萃分析的數據支持在高危房顫患者中行LAAC，這些患者不適合長期華法林治療。本研究納入了96例房顫患者，隨訪半年，LAAC組和DOACs組均無血栓栓塞事件發生，同樣證明LAAC預防血栓栓塞事件的效果不劣于DOACs。

綜上所述，本研究證實了中國房顫患者應用LAmbreTM左心耳封堵器預防血栓栓塞是安全和可行的，且半年的隨訪數據顯示，其療效性和安全性均不劣于DOACs。隨著臨床證據的日益豐富，相信LAAC還將得到更多臨床醫師與患者的認可，在國產高性價比左心耳封堵器械的助力下，惠及更多飽受房顫折磨的患者人群。