急性腦梗死靜脈溶栓治療的研究進(jìn)展

羅明林

（來賓市興賓區(qū)人民醫(yī)院，廣西 來賓，546100）

一項(xiàng)研究證實(shí)[1]，急性腦梗死（AIS）疾病的發(fā)生與年齡呈正相關(guān)。我國正處于人口老齡化時期，社會老齡人口比例逐年增大，導(dǎo)致AIS 疾病發(fā)病率顯著提升。因此，探討AIS 患者的治療具有極高的現(xiàn)實(shí)意義。腦梗死即腦局部血管發(fā)生栓塞，導(dǎo)致腦部血運(yùn)障礙，并影響大腦的相應(yīng)功能區(qū)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)各類功能障礙，如吞咽障礙、言語功能障礙等；各類并發(fā)癥、后遺癥嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。AIS 是病情進(jìn)展更加急驟、預(yù)后更加不容樂觀的腦梗死，針對AIS 患者的治療，臨床基于病理認(rèn)識，研發(fā)出溶栓療法，通過溶解腦血管栓子，實(shí)現(xiàn)腦血管的復(fù)通[3]。本次研究，主要探討AIS 的靜脈溶栓治療進(jìn)展，希望本次研究能夠?yàn)樽x者在相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)的研究提供一些幫助。

1 溶栓原理

溶栓治療的理論基礎(chǔ)是“缺血半暗帶”理論。上世紀(jì)70年代時，就有學(xué)者利用電生理法，發(fā)現(xiàn)缺血缺氧性損傷的腦組織中，尚且存在一些可逆性的損傷區(qū)域，于是將其稱為“半暗帶”[4]。隨著這一發(fā)現(xiàn)的提出，臨床開始了對半暗帶的大量研究，最終發(fā)現(xiàn)，在腦梗死患者的病灶中心，若膜泵衰竭閾水平高于腦血流水平，神經(jīng)元的損傷呈現(xiàn)不可逆性，即“中心壞死區(qū)”；在該區(qū)域周圍，當(dāng)腦血流水平低于突觸傳遞衰竭閾水平，又高于膜泵衰竭閾水平時，受損的神經(jīng)元可在一定時間內(nèi)恢復(fù)，這個時間是“6h”[5-6]。缺血半暗帶理論的提出，為AIS 患者的治療開啟了新的篇章。人們打開思路，提出在這個特殊的6h 內(nèi)，通過重建犯罪血管血運(yùn)，是可以挽救患者受損的神經(jīng)元的。基于此認(rèn)識，學(xué)者們研究出溶栓療法，并將AIS 病發(fā)后6h 內(nèi)接受治療作為評估患者預(yù)后的一項(xiàng)參照依據(jù)。如今，臨床關(guān)于AIS溶栓療效的研究已經(jīng)十分常見，已經(jīng)有學(xué)者針對AIS 的最佳治療時間窗展開了不同層面的探討。

2 治療時間窗

臨床公認(rèn)的時間窗標(biāo)準(zhǔn)是發(fā)病前6h 內(nèi),均可獲得理想的溶栓療效。但歐洲方面認(rèn)為發(fā)病前4.5h 內(nèi)接受溶栓治療，可獲得理想的血管再通療效。該標(biāo)準(zhǔn)在美國被一些學(xué)者縮減至3h內(nèi)。張林杰等人[7]對比了時間窗0～3h 與時間窗3～4.5h 的AIS患者之間的靜脈溶栓療效，結(jié)果顯示，時間窗0～3h 的患者治療總有效率更高（100% VS 80%），甚至圍治療期不良事件發(fā)生率亦屬時間窗0～3h 的一組更加理想（2% VS 22%）。通過張氏研究，提示臨床，時間窗0～3h 的患者整體療效表現(xiàn)更加理想。

李亮杰等人[8]將AIS 患者根據(jù)時間窗的不同，分為0～3h的一組、3～4.5h 的一組、4.5～6h 的一組、超過6h 的一組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)0～3h 的一組與3～4.5h 的一組經(jīng)靜脈溶栓治療，各項(xiàng)指標(biāo)的差異并不顯著，但兩組整體療效要全面優(yōu)于4.5～6h 的一組，超過6h 的一組療效表現(xiàn)最不理想。李氏研究提示臨床，在標(biāo)準(zhǔn)的治療時間窗內(nèi)，爭取患者理想預(yù)后的最后機(jī)會，是發(fā)病后的4.5～6h 內(nèi)接受溶栓治療。

高想杰等人[9]將時間窗0～6h 內(nèi)的患者分為6 組（每組時間窗較前組遞增1h），對患者的溶栓療效與并發(fā)癥情況進(jìn)行對比，結(jié)果證實(shí)越晚的時間窗，患者溶栓療效越不理想，并發(fā)癥個數(shù)越多。通過張氏、李氏、高氏的研究，本文得出結(jié)論，AIS 患者越早期接受靜脈溶栓治療，其預(yù)后結(jié)局越理想。

3 靜脈溶栓藥物

3.1 Ⅰ代藥物靜脈溶栓Ⅰ代藥物主要是非選擇性的溶栓藥物，其是經(jīng)由消耗機(jī)體纖維蛋白原，實(shí)現(xiàn)溶栓與抗凝療效。Ⅰ代藥物的主要不足在于，給藥后出血風(fēng)險高，預(yù)后難以保障。Ⅰ代藥物中的代表藥物有鏈激酶、尿激酶。臨床研究證實(shí)[10]，相較于尿激酶，鏈激酶溶栓的出血傾向、發(fā)熱及其他變態(tài)反應(yīng)風(fēng)險更高，因此臨床逐漸棄用，多使用尿激酶。王焱浩等人[11]的研究證實(shí)，尿激酶靜脈溶栓治療AIS，可有效改善患者的神經(jīng)缺損問題，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。尿激酶是由人工制備而成，經(jīng)重組DNA 干預(yù)，取于人尿和人胚胎腎上皮細(xì)胞。該藥的半衰期短（約15min），故給藥后停藥有再栓塞的風(fēng)險。林李[12]在其研究中提出，在5000U 低分子肝素皮下注射（bid）的基礎(chǔ)上加用20 萬U 尿激酶（bid）靜脈溶栓，治療有效率可達(dá)82.98%。杜玉梅[13]使用7500U 低分子肝素（qd）聯(lián)合150 萬U 尿激酶（qd）靜脈溶栓，治療有效率達(dá)90%。近年鮮少見到有不同劑量尿激酶療效對比的研究，未來有待持續(xù)跟進(jìn)。

3.2 Ⅱ代藥物靜脈溶栓Ⅱ代藥物為選擇性溶栓藥物，其中代表藥物為重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA），為絲氨酸蛋白酶，由血管內(nèi)皮細(xì)胞與其組織合成所得。Ⅱ代溶栓優(yōu)勢在于，其可優(yōu)先激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原，不會對血中纖維蛋白原產(chǎn)生纖溶效果，故不會導(dǎo)致全身纖溶狀態(tài)。但Ⅱ代的不足之處同樣是半衰期短，其血栓穿透力有限，有停藥后再栓塞的風(fēng)險。龐利紅等人[14]以0.9mg/kg 的劑量為0～4.5h 時間窗的AIS患者進(jìn)行治療，保證在最大劑量不超過90mg 的前提下，前10%的劑量60s 內(nèi)靜推完畢，后90%的劑量靜注1h，最終取得治療有效率81.50%。李軍[15]以rt-PA 溶栓治療AIS，最終治療有效率92.54%，不良反應(yīng)發(fā)生率5.97%。

3.3 Ⅲ代藥物靜脈溶栓Ⅲ代藥物中的典型代表有瑞替普酶、去氨普酶、奈替普酶等。Ⅲ代藥物是利用現(xiàn)有最新技術(shù)，如基因工程改造、單克隆抗體技術(shù)等，對Ⅰ、Ⅱ代藥物進(jìn)行改造，使新品在半衰期、特異性甚至溶栓效率上均要優(yōu)于前身。楊瑩瑩[16]等人通過研究，證實(shí)了瑞替普酶治療標(biāo)準(zhǔn)時間窗內(nèi)的患者，可有效改善患者缺損的神經(jīng)元，整體療效更加理想。楊建雄等人[17]將Ⅰ代藥物尿激酶與Ⅲ代藥物瑞替普酶的溶栓療效進(jìn)行比對，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，瑞替普酶的溶栓療效顯著優(yōu)于尿激酶，安全性上佳于尿激酶，同時對凝血功能的改善效果優(yōu)于尿激酶，證實(shí)上述觀點(diǎn)的正確性。但近幾年國內(nèi)暫未見有關(guān)去氨普酶、奈替普酶等其他Ⅲ代溶栓藥物治療AIS 的報道，未來需要進(jìn)一步跟進(jìn)研究。

4 AIS 靜脈溶栓療效的影響因素

4.1 年齡年齡是影響AIS 患者靜脈溶栓療效的首要因素。梁育敏[18]針對不同年齡段的患者應(yīng)用rt-PA 溶栓的療效與預(yù)后差異進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡≤60 歲的一組溶栓后的神經(jīng)缺損恢復(fù)情況、出血性事件發(fā)生率均優(yōu)于年齡≥70 歲的一組。分析原因，是由于老年患者本身可能合并了各類慢性病，生理機(jī)能不理想，治療不耐受，因此影響了最終的療效獲益。

4.2 高血壓邱海燕等人[19]的研究已證實(shí)，舒張壓、收縮壓異常升高的一組患者，靜脈溶栓預(yù)后表現(xiàn)相對較差。分析原因，高血壓本身屬于各類心腦血管疾病的危險因素，這點(diǎn)臨床已經(jīng)達(dá)成共識。高血壓患者常伴隨血管內(nèi)皮損傷問題，血管通透性升高，可能導(dǎo)致溶栓后再灌注損傷，而血液滲透入腦組織的風(fēng)險也較高。

4.3 高血糖陳國棟等人[20]的研究已經(jīng)證實(shí)，高血糖是導(dǎo)致AIS患者溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的危險因子。分析原因，機(jī)體高糖態(tài)下，疾病本身會侵犯血管組織，亦會累及神經(jīng)，同樣會損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使黏附因子水平升高，機(jī)體氧自由基濃度提升，最終加重血腦屏障損傷，致患者靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化，拖累預(yù)后。

5 小結(jié)

AIS 在治療時間窗內(nèi)接受規(guī)范的靜脈溶栓治療，能夠挽救缺血半暗帶，使患者受損神經(jīng)恢復(fù)。但即便是在治療時間窗內(nèi)，預(yù)后亦有差異，本文提倡越早送醫(yī)溶栓，一般預(yù)后越理想。常見的溶栓藥物有尿激酶、rt-PA、瑞替普酶等，Ⅲ代溶栓藥物一般療效更理想。針對高齡、高血壓、高血糖的患者，建議加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，強(qiáng)調(diào)原發(fā)病的積極治療，爭取滿意的溶栓療效。