綜合老年學評估在老年血液腫瘤患者中的研究進展

殷鈺 孫彩虹

(浙江大學醫學院附屬第一醫院血液科，浙江 杭州 310003)

目前血液腫瘤的發病率位于惡性腫瘤的前 10 位[1]，其中有60%的血液腫瘤患者年齡超過65歲，這一比例還會繼續增加，嚴重威脅了老年人的生命與健康[2]。同時，由于共病、功能能力以及心理和身體儲備方面的巨大差異，老年患者可能不能從標準治療方案中受益，需要充分考慮其合并癥或機體功能損傷等帶來的不良健康風險。為這些老年血液腫瘤患者選擇最佳治療方案是一項挑戰。在這一背景下，美國國立綜合癌癥網絡(National comprehensive cancer network，NCCN)[2]和國際老年腫瘤學會(International society of geriatric oncology，SIOG)[3]一致推薦綜合老年學評估(Comprehensive geriatric assessment, CGA)工具，研究[4]表明CGA在老年血液腫瘤患者的功能評估、疾病篩查、診療計劃制定、療效監測、護理管理中均發揮重要作用。為給臨床醫護人員提供借鑒，本文就CGA在國內外老年血液腫瘤患者中的應用現狀作一綜述。

1 CGA的含義

CGA是一個多維度、多學科的幫助識別老年患者的身體機能、精神心理及社會功能等需求的工具[5]，旨在制定出綜合、協調的治療和護理計劃來滿足這些需求，以最大限度地提高老年人的生活質量。CGA適用于患有多種慢性疾病的衰弱老年人[6]，是識別老年綜合征的最佳方式。其中老年綜合征(Geriatric syndrome，GS)是指老年人群中常伴有的多種疾病或原因造成的一系列非特異性癥狀和體征，包括營養不良、睡眠障礙、便秘、跌倒、認知障礙、大小便失禁等癥候[7]。同時SIOG建議CGA也作為接受化學治療的老年惡性腫瘤患者制定治療和護理計劃的基礎。CGA核心評估內容包括功能狀態、軀體合并癥、多重用藥、認知能力、疲乏、營養狀況、社會支持和心理狀態等領域[8]。國內研究中以“中華醫學會老年醫學分會”2017年版《老年綜合評估技術應用中國專家共識》為主[9]，專家建議綜合醫院或老年病專科醫院均開展全面、詳細的老年綜合評估工作。

2 老年血液腫瘤患者的CGA評估工具及領域

2.1CGA標準化評估 (1)軀體功能狀態:包括自我報告和客觀測量2種形式，自我報告常采用日常活動量表(ADL)和工具性日常生活活動量表(IADL)[10]。客觀測量工具包括：簡易體能狀況量表(Short physical performance battery ，SPPB)[11]和握力測試，其中SPPB包括進行起立-行走測試法(Timed up and go test，TUGT)、5次起坐試驗、4 m步速測量及半足站立平衡試驗。傳統的評估“表現狀態”的工具還包括：體力狀況(PS)、Karnofsky功能狀態評分(KPS)、美國東部腫瘤協作組(Eastern cooperative oncology group, ECOG)體能評分，評分標準：KPS一般要求≥70分，PS和ECOG評分一般要求≤2分才考慮化學治療[12]。(2)營養狀況:多采用簡易營養評估量表(MNA-SF)，總分14分，≥12分為營養狀況良好，8～11分為可能存在營養不良風險，≤7分為營養不良[13]。(3)認知功能:簡易智能精神狀態檢查量表(MMSE)是國內外公認的檢測認知狀態的工具，MMSE按受教育程度分層：文盲≤17分，小學≤20分，中學或以上組≤24分，定為認知功能障礙，27～30分通常被認為是正常的認知功能[14]。此外簡易智力狀態評估量表(Mini-Cog)更適用于文盲患者。(4)心理情緒: 在亞洲人群中較常用的老年抑郁量表(GDS-15版本)是評估老年患者過去1周內抑郁狀況的有效工具，GDS總分15分，GDS≥5分為異常[15]。此外抑郁篩查量表(PHQ-9)也能有效地篩查惡性腫瘤患者的抑郁狀況[16]。(5)共病負荷:對于老年血液腫瘤患者，多采用專業的造血干細胞移植共病指數(Hematopoietic cell transplantation comorbidity index，HCT-CI)或Charlson共病指數(Charlson comorbidity index，CCI)進行評估。HCT-CI總分24分，≤1分為正常，>1分為異常，分數越高，共病負荷越重[17]。CCI是以臨床結局為導向的共病量表，已被證明對多種疾病患者短期和長期死亡率具有較好的預測作用，CCI≤2 分為低共病組，CCI>2分為高共病組[18]。(6)其他評估內容：多重用藥評估、社會支持評估、居住環境評估、老年綜合征。國內研究中全套CGA評估的完成時間是10～30 min，完成率高達97.6%[19]。在評估形式上，國內外學者正致力于將CGA與移動手持電腦設備(Personal digital assistant，PDA)相結合，實現CGA評估電子化、信息化[20]。

通過回顧CGA的評估領域，不難發現其單個領域的量表大多比較成熟，因此大多研究常采用單量表整合成冊后經專家小組討論、審核修改的形式，形成標準化評估工具。CGA標準化評估分級標準有2種，一種是CGA可將患者分為“適合”“不適合/衰弱” (CGA≥2項異常)2類[21]。越來越多的證據表明[22]，由CGA確定的老年人不適合/衰弱是血液惡性腫瘤中死亡率和治療相關毒性的獨立預測因子。另一種是CGA分為3級[23]: 功能良好、功能部分受損和功能重度損傷：功能良好者可接受常規治療，功能部分受損者應實施個體化治療及適當的支持治療，功能重度損傷者只能接受支持治療。

2.2CGA的綜合評估工具 國外常用的綜合評估工具包括美國老年人資源與服務多維評估問卷(OMFAQ)、多水平評估量表(MAI)、老年評估系統標準(Easy-Care Standard)；國內的老年綜合評估工具有：中國老年人健康綜合功能評價量表和老年健康綜合評估量表，二者均缺乏大樣本人群調查的信效度檢驗，尚無統一的標準[22]。專用于老年血液腫瘤患者的綜合評估工具目前僅有Bonanad等[24]血液病學和老年病學專家組設計的血液病學老年人評估工具(the Geriatric assessment in hematology，GAH)，適用于年齡≥65歲的血液腫瘤患者，共30個條目，8個維度，包括用藥、步速、情緒、日常活動、主觀健康狀況、營養、精神狀況和合并癥；每個維度分為0或1分，總分從0分(最佳狀態)到8分(最差狀態)，Cronbach′s α系數為 0.610，重測信度為 0.659～0.928，尚無漢化版。

3 CGA在老年血液腫瘤患者中的應用

3.1全面評估老年血液腫瘤患者生理和功能狀態 Hamaker等[25]的系統評價以“CGA”和“血液系統腫瘤”為關鍵詞檢索(截止到2013年6月21日)，納入的57%的研究提示年齡與死亡率相關；但若納入CGA參數進行多因素分析后，僅14% 的研究仍提示年齡與死亡率有關，明顯削弱了年齡作為預后因素的重要性；而CGA參數，如共病、身體機能和營養分別在50%、 75%和67%的研究中提示與死亡率有關。Scheepers等[26]在Hamaker等的基礎上，更新檢索了2013年1月1日-2020年1月20日的最新應用證據，發現CGA在老年血液腫瘤患者中的應用研究范圍有了進一步的擴大，包含急性髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多發性骨髓瘤(MM)等。

國內吳琪等[19]開展了CGA在老年AML患者中應用的多中心、前瞻性研究，CGA包括ADL、IADL、MNA-SF、MMSE、GDS、HCT-CI，ECOG體能評分，結果表明：83例患者的中位CGA量表異常個數為2(0～6)個，在46例EC0G體能評估正常的患者中，仍有32例患者存在≥1個CGA量表異常。劉輝等[27]研究表明近一半老年NHL患者存在CGA受損，并且單一的ECOG評分會低估老年NHL患者功能受損程度。以上很好地說明了CGA相較于年齡和表現狀態，是一項更敏感、全面的評估工具。

3.2有利于幫助制定和調整治療計劃 傳統的治療主要基于疾病生物學和表現狀態，但并不能反映出老年血液腫瘤患者的合并癥、功能依賴或社會心理問題。對老年血液腫瘤患者進行治療前CGA評估的意義是：引導臨床醫生根據患者病情的嚴重程度、合并的基礎疾病、重要的預后因素以及家庭支持和經濟狀況來制定適合的個體化治療方案[23]。治療過程中，CGA的益處[3,28]主要包括預測可能無法從治療中受益的人從而采取姑息治療，同時識別出健康的老年患者，這些患者能受益于標準的免疫化療，而不需要減少不必要的劑量，以防止癌癥的過度治療和治療不足，延長生存期。Hamaker等[29]結果表明，CGA修改了8%～54%腫瘤患者的治療計劃，提高了治療成功率。Sourdet等[28]的橫斷面研究結果表明，低體能、營養不良和認知障礙(MMSE評分)與老年癌癥患者治療計劃的改變密切相關。國外研究[30]中CGA評估也顯示日常生活能力差、認知障礙或身體機能受損的MDS患者完成的阿扎胞苷周期顯著少于無CGA缺陷患者，與IADL獨立患者相比，IADL依賴患者的生存期明顯較差，可能的原因是IADL依賴患者因反復感染，住院時間延長或耐受性差而停止治療。

近年來，患有MDS或AML的老年患者接受造血干細胞移植治療的比例有所增加，可能的原因是年齡限制的擴大[26]，臨床上對這一類老年人通常先進行強化治療后移植。AML的誘導化療階段，CGA中IADL和步態速度[31]可能是生存率的獨立預測指標；移植階段，CGA具有預測50歲及以上患者同種異體造血干細胞移植(AlloHCT)療效的能力，其中IADL是移植前評估功能狀態和預后的重要指標，與死亡率相關[32]。而老年急性淋巴細胞白血病(ALL)患者的治療方案通常包含長期類固醇和化學療法以預防中樞神經系統受侵。類固醇與多種副作用相關，例如高血糖、高血壓、肌肉質量下降和認知功能障礙。CGA可用于建立基線認知和身體機能，也可用于縱向監測不良反應；在確定中樞神經系統鞘內治療的方案和次數時，基于CGA的風險適應療法也可能會有所幫助[33]。因此，CGA有利于幫助臨床醫生選擇患者適合的化療方案周期數、給藥劑量和途徑，在改善預后的同時減少不良反應，讓患者能夠最大獲益。

3.3有利于預測療效和評估預后 Gay F等[34]分析了1 175例MM患者，指出老年MM患者的預期存活時間可能比年輕人短，治療的目的更傾向于改善癥狀，提高生活質量，過于追求最佳療效會使得不良反應增加，引起不良預后，CGA的提出很符合這一治療理念。目前對MM預后主要靠國際分期體系(ISS)評分和Durie-Salmon(DS)評分系統，相對客觀但不夠全面，特別對老年人，有學者認為將ISS-CGA聯合對MM患者的評估可能更有效[35]。在3～12個月的隨訪中，CGA還增加了患者存活并在家中生存的可能性[36]。

CGA還有利于識別出在常規評估中通常不能發現的健康問題和不良事件，如跌倒、譫妄、自理能力下降和化療毒性反應等[37]。Heidi D Klepin 等[38]研究表明在CGA變量中，認知功能和身體機能均與生存率(OS)相關，提出針對身體和認知功能的干預措施可能會提高治療耐受性。Lin R J等[39]研究也發現應用治療前的CGA可以準確預測彌漫大B細胞淋巴瘤的生存率以及與治療相關的毒性，表明其在指導總體治療決策中的潛在作用。

綜上所述，CGA是老年醫學的重要組成部分，能夠全面反映老年血液腫瘤患者的綜合功能狀態，幫助醫護人員做出適合患者的臨床治療決策，提高其生命質量。CGA所涵蓋的領域眾多，國內尚未建立CGA的標準統一的評估體系，處于摸索階段。因此，在獲得中國老年血液腫瘤患者CGA評分基礎數據的同時，探索開展大量前瞻性的老年血液腫瘤患者CGA分層治療的隨機對照研究是接下來的努力方向。