不同過敏表型兒童哮喘的臨床研究進展

童星，殷勇

(上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心呼吸科，上海200127)

哮喘是一個全球性的重大健康問題，也是最常見的兒童期慢性疾病之一。我國于1990年、2000年和2010年進行的3次全國城市兒童(0～14歲)哮喘流行病學調查顯示，兒童哮喘的患病率分別為0.91%、1.97%和3.02%，表明兒童哮喘的發病率呈不斷上升趨勢［1］。兒童哮喘是由多種環境因素和易感基因共同作用形成，其特征為氣道炎癥、支氣管高反應性和氣道重塑，通常伴有可逆性氣流受限。兒童哮喘具有不同的表型，不同表型與疾病的自然演變、炎癥機制、年齡、觸發因素、臨床表現以及治療反應相關，但與疾病的病因學和病理生理學可能無直接關系，不同的發病機制可能導致相似的哮喘癥狀，并可能在一定的表型中起作用［2］。因此，哮喘不再被認為是一種疾病，而是一種包含多種臨床表型和不同病理生理機制的綜合征。識別哮喘表型有助于更好地管理疾病，臨床上兒童哮喘分為變應性哮喘(allergic asthma，AA)和非變應性哮喘(non－allergic asthma，NAA)兩種［3］。現就不同表型兒童哮喘的臨床研究進展予以綜述。

1 兒童AA和NAA的定義

“外源性哮喘”的概念最早由Rackemann［4］提出，指變應原在哮喘中的觸發作用，這類哮喘患者對某些外來物質敏感，且多為空氣源性，少數情況下為食物;由非變應原觸發的哮喘則稱為“內源性哮喘”。然而，根據歐洲變態反應和臨床免疫學學會的建議，目前已不再使用“外源性”和“內源性”哮喘的術語，統一稱為AA和NAA［5］。“特應性”一詞用來描述個體對環境中常見的變應原產生血清特異性免疫球蛋白E(specific immunoglobulin E，sIgE)的遺傳易感性［5］，即在患者血清中檢測到sIgE或皮膚點刺試驗(skin prick testing，SPT)陽性。AA是指哮喘患者對常見的空氣或食物變應原SPT陽性或檢測到某種變應原sIgE陽性;NAA是指患者診斷為哮喘但無法明確是由過敏引起，臨床檢測NAA患者季節性和常年變應原SPT和sIgE均為陰性，因此AA又稱為特應性哮喘，而NAA又稱為非特應性哮喘［6］。

2 兒童AA和NAA的發病機制

哮喘發病與上皮細胞活化、免疫系統激活、氣道高反應性、黏液過度分泌以及氣道重塑均有關。固有免疫和適應性免疫在哮喘的發病中起重要作用，由于過敏性或非過敏性(病原體、香煙煙霧和污染等)因素暴露，氣道上皮細胞產生輔助性T細胞(helper T cell，Th細胞)2型和非Th2型淋巴細胞炎癥［7］，不同淋巴細胞的活化與淋巴因子的分泌參與不同類型哮喘的發病機制。

2.1 AA AA是主要由Th2型淋巴細胞介導的過敏性疾病。誘導變應原反應性Th2型淋巴細胞需要兩個步驟:①致敏及免疫記憶階段，變應原在呼吸道被特定的抗原呈遞細胞捕獲，激活初始T細胞向Th2細胞分化，Th2細胞合成并釋放白細胞介素(interleukin，IL)－4、IL－5、IL－9和IL－13等。其中IL－4可誘導初始T細胞分化為Th2細胞，IL－5可促進骨髓中嗜酸粒細胞的成熟和釋放，IL－13可誘導產生IgE的B細胞和內皮細胞增殖，IL－9則可減少腫瘤壞死因子－γ的產生，從而誘發氣道嗜酸性炎癥、黏液高分泌和高反應性，進一步促進B細胞成熟分化為漿細胞，產生抗原sIgE。而sIgE與肥大細胞和嗜堿粒細胞表面的高親和力IgE受體FcεRⅠ(Fc epsilon receptorⅠ)結合，導致機體致敏，其中部分增殖的效應Th2細胞成為變應原特異性記憶T淋巴細胞。②效應階段，即變應原再次進入機體，與IgE形成復合物，該復合物通過FcεRⅠ活化肥大細胞和嗜堿粒細胞，迅速釋放多種炎癥介質(白三烯、組胺、前列腺素等)，導致支氣管平滑肌收縮、黏膜水腫和黏液分泌，進而導致急性哮喘發作［8］。慢性炎癥反應是適應性免疫效應階段(急性炎癥反應)的延續，氣道局部釋放的趨化因子促使嗜酸粒細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和T淋巴細胞募集，這些效應細胞尤其是CD4+T淋巴細胞和嗜酸粒細胞可釋放Th2細胞因子，在介導AA的慢性炎癥中起關鍵作用［8－9］。

2.2 NAA NAA主要由固有免疫反應介導，其中包含內源性中性粒細胞功能異常和IL－17通路的活化，病原體、香煙煙霧和污染等因素損傷氣道上皮細胞，導致氣道上皮細胞釋放IL－25、IL－33和胸腺基質淋巴細胞生成素，激活自然殺傷T細胞、肥大細胞、嗜酸粒細胞、嗜堿粒細胞以及2型固有淋巴細胞［7］。2型固有淋巴細胞通過快速釋放大量Th2細胞因子(主要為IL－13和IL－5)產生氣道反應［10］。氣道上皮細胞激活的2型固有淋巴細胞可以產生相關Th2細胞因子，促進Th2型淋巴細胞分化，最終導致IgE的產生，引起哮喘發作［7，10］。另一方面，病原體、香煙煙霧和污染等因素刺激氣道上皮細胞，促使氣道上皮細胞釋放IL－1β和IL－23，誘導Th17細胞和3型固有淋巴細胞發揮作用;Th17細胞和3型固有淋巴細胞可產生IL－17并作用于中性粒細胞，使其產生多種細胞因子，而IL－17作為中介促使T細胞調節中性粒細胞參與哮喘炎癥反應，從而引起氣道炎癥、氣道高反應甚至氣道重建［7］。

3 兒童AA和NAA臨床特征

3.1 臨床表現 兒童AA的臨床表現與NAA既有相似之處又存在差異，NAA患者的起病年齡早于AA，但兩者比較差異無統計學意義;在目前患有哮喘的兒童中，AA患者的平均年齡較NAA更大［11］。一項橫斷面研究表明，隨著年齡的增長，AA在兒童哮喘中的比例也隨之增加，而NAA的發病率卻降低［12］。分析原因可能為特應性是患者哮喘持續的重要危險因素之一，導致AA病程延長。由于AA的發作和惡化與變應原暴露有關，其發作有明顯的季節性，通常在花粉盛行的春、秋季節;而NAA的發作無明顯季節性，其誘發因素可能與病毒感染、運動、冷空氣等接觸有關。另外，AA和NAA患者的3種主要癥狀(咳嗽、呼吸困難和喘息)的發生率比較差異亦無統計學意義，且AA和NAA中最常見的癥狀為咳嗽;對比近1年病史，AA患者的喘息發作次數與NAA相似，AA和NAA的運動性哮喘、夜間咳嗽、哭鬧后咳嗽或慢性咳嗽也相似，但AA更易因急性嚴重發作而導致去急診就診和口服激素治療［11，13］。Mahdaviani等［13］發現，兒童AA與NAA患者的嚴重程度比較差異無統計學意義。Sinisgalli等［14］對321例兒童AA與NAA患者的臨床表現進行比較發現，AA與NAA患者在年齡、性別、鼻炎、咳嗽等方面比較差異無統計學意義;另外，代表哮喘嚴重程度的相關實驗室指標包括平均第一秒用力呼氣量(forced expiratory volume in first second，FEV1)、平均吸入性糖皮質激素劑量等比較差異也無統計學意義。AA患者一般有哮喘家族史，其遺傳率為35%～70%［15］。而NAA則無明顯家族史，但NAA患者母親有吸煙習慣、母乳喂養不足3個月、反復出現的胸部感染等均可能與NAA發病密切相關［11］。此外，AA還具有其他特應性疾病的個人史，如幼年患有濕疹、變應性鼻炎等，而NAA很少伴有類似過敏性疾病。

3.2 危險因素 導致哮喘進展的傳統危險因素包括遺傳易感性、年齡、性別、環境過敏、肥胖、社會經濟地位、城市化程度以及接觸煙草煙霧等［16］。一項出生隊列研究對1 314例新生兒隨訪20年，結果發現，父母均有過敏史兒童的哮喘發病率約為40%，但父母中僅有一人有過敏史兒童的哮喘發病率約為25%，父母均無過敏史兒童的哮喘發病率為10%［17］。一項針對兒童和成人肥胖與哮喘關系的大型流行病學研究強調了肥胖對哮喘風險和發病率影響的異質性，認為肥胖在兒童NAA中發揮重要作用，而與兒童AA的關系則不顯著［18］。另一項回顧性隊列研究比較了正常體重(2～6歲、7～11歲和12～17歲)、超重和肥胖人群哮喘的發病率，結果發現，在患有過敏性疾病的兒童中，肥胖并未增加各年齡段兒童哮喘的發病率;在無過敏性疾病的兒童中，7～11歲兒童患肥胖相關哮喘的風險最高，故得出肥胖是兒童哮喘的一個主要、可預防的危險因素，而這個危險因素在不同的兒童年齡段也有所不同，并取決于性別、種族和特異反應狀態［19］。有學者對636名新生兒(出生至6歲)進行前瞻性隊列研究發現，兒童AA的發病率隨著年齡的增長而降低［20］。大多數兒童哮喘癥狀出現在青春期前，且以男性多見，同時過敏發生率高;青春期后，女性患哮喘的風險增加，但哮喘與過敏的關系并不密切［21］。

4 實驗室檢查

4.1 血清總IgE和嗜酸粒細胞 血清總IgE水平升高提示可能存在過敏，但約1/3的NAA患者血清總IgE水平(＞150 U/mL)也會升高［22－23］。Beeh等［24］通過測定兒童哮喘患者總IgE水平發現，不僅AA患者總IgE水平升高，在NAA患者中也有部分人群的總IgE水平升高，因此不能簡單根據總IgE水平區分AA和NAA。嗜酸粒細胞是大多數未接受吸入類固醇治療的AA患者氣道炎癥的標志性細胞，NAA患者則以中性粒細胞為主［25］。嗜酸粒細胞雖然與“過敏性”炎癥相關，但某些NAA患者的支氣管黏膜下層也有大量嗜酸粒細胞，在某種疾病嚴重程度下，NAA患者的嗜酸粒細胞數量可能較AA患者多［26］。

4.2 肺功能 兒童AA與NAA患者的肺功能指標并無顯著差異。有研究發現，AA與NAA患者的用力肺活量、FEV1、用力肺活量在25%～75%時的最大呼氣流量、用力肺活量/FEV1比較差異均無統計學意義［11］。Shim等［27］通過研究兒童AA和NAA表型與肺功能的相關性發現，AA與NAA既有相同點也存在差異，AA與NAA的相同點在于均存在小氣道功能降低，且激發試驗均對乙酰膽堿敏感;兒童AA與NAA在FEV1、用力肺活量以及用力肺活量在25%～75%時的最大呼氣流量降低程度方面比較差異均無統計學意義;不同之處在于兒童AA患者呼出的一氧化氮水平更高，且當激發試驗的激發試劑為腺苷一磷酸時，AA患者氣道更敏感。表明AA和NAA患者可能存在不同的病理生理機制，這可能會影響治療策略的選擇。

4.3 SPT和sIgE檢查 SPT和sIgE是診斷性實驗室檢查的兩個主要指標。其中，SPT用于評估常見環境變應原，操作簡單快速，且經濟、具有高敏感性。SPT陰性的預測準確率較高，若SPT為陰性，對于排除AA具有重大意義。SPT為陰性則證實不存在IgE介導性反應，準確度＞95%［28］。血液中的sIgE檢測雖不及SPT敏感且價格昂貴，但可用于不配合皮膚點刺、患有大面積皮膚病或有嚴重變態反應的患者。SPT和sIgE檢查是確認特應性敏化的主要診斷工具。有研究發現，SPT檢測結果更敏感(即假陰性率較低)，但sIgE結果更具特異性(即假陽性率較低)且更具體［14］。因此，SPT可用于篩查，而sIgE用于確認相關變應原。在臨床有條件的情況下，應同時進行SPT和sIgE檢測致敏性。有研究表明，在哮喘的背景下解釋SPT和sIgE檢測結果，應同時考慮年齡和性別因素的影響，且迫切需要年齡、性別特異性的規范數據［29］。在SPT中，患者對變應原和組胺的反應會隨著年齡的增長而發生變化，年齡越大與哮喘的相關性越強;而在sIgE水平的檢測中卻發現了相反的規律，即sIgE與哮喘的相關性隨著年齡的增長而減弱;對于任何給定的SPT測量結果或sIgE值，男性更易表現出臨床癥狀，特別是在生命早期，這種差異在男性與女性間隨著年齡的增長而減小，直至11歲時差異不再顯著［30］。

5 治療及預后

目前，我國兒童哮喘防治指南中推薦的治療方法并未根據不同表型進行個體化治療［31］。雖然哮喘是一種綜合征，但兒童AA與NAA的嚴重程度、所使用的藥物及藥物劑量均無顯著差異。Castro－Rodriguez等［11］進行的橫斷面研究探討了發展中國家兒童AA與NAA的相關問題，該研究共納入237例兒童哮喘患者，并根據SPT或sIgE檢測將其分為AA組(148例)和NAA組(89例)，隨訪結果表明，兩組患者在前1年使用吸入性糖皮質激素的比例及劑量相似;多元Logistic回歸分析顯示，口服類固醇的療程與AA具有顯著相關性，可能與AA急性加重期病情更嚴重需要口服激素治療有關。這與Sinisgalli等［14］的研究結果一致，即隨著哮喘嚴重程度的增加，FEV1降低、吸入性糖皮質激素日劑量增加，而AA與NAA所需劑量比較差異無統計學意義。

特異性和支氣管高反應性(bronchial hyperreactivity，BHR)是影響兒童哮喘治療及預后的重要危險因素。據報道，兒童AA患者很可能在成年后仍出現持續的呼吸道癥狀，而NAA患者可能在出生后10年內癥狀緩解，且肺功能恢復正常［32］。Illi等［33］發現，生后第1個5年內反復出現喘息的兒童，如為非特異性喘息，一般在學齡期間癥狀消失，在青春期保持正常肺功能;而在生后第1個5年內反復出現喘息并對常年變應原過敏的兒童更易出現慢性哮喘病程，其特征為具有更嚴重的哮喘癥狀，且存在氣道高反應性，同時基線肺功能降低和支氣管舒張試驗陽性。BHR是哮喘兒童嚴重程度、發病率以及肺功能降低的預測因子。一項根據年齡分層的研究表明，在學齡前兒童中，AA與NAA對乙酰膽堿的BHR相同;但在學齡期兒童中，與NAA患者相比，AA患者對乙酰膽堿的BHR更強［34］。

6 小 結

目前我國兒童哮喘的總體控制水平尚不理想，除治療依從性差外，臨床的不同表型與治療的相關性也有待進一步研究。AA和NAA的臨床表現在兒童中較成人有更多的重疊，故僅通過臨床癥狀快速、可靠地區分AA和NAA仍存在一定困難。因此，哮喘兒童均應進行SPT或變應原測試，以識別潛在的過敏觸發因素，同時避免對非過敏患者采取不必要的環境控制措施［35］。雖然兒童AA和NAA患者在臨床表現、治療方法及嚴重程度等方面差異均無統計學意義，但兒童AA患者更易發展為持續性哮喘，且NAA患者預后更好。根據表型制訂個體化治療方案對疾病轉歸及患者預后的影響尚不清楚，且目前對于兒童哮喘表型的研究仍不充分，在相關試驗中很少針對AA與NAA進行分層研究，未來需要更多的研究來驗證AA和NAA之間的差異和聯系。