Dectin-1在應對白色念珠菌感染中的作用的相關研究進展

王暢 李小靜

【摘要】 Dectin-1在宿主抵御真菌感染中起著重要作用。多種物質通過Dectin-1相關信號通路調控免疫反應。白色念珠菌是大多數人類粘膜表面和皮膚中的共生菌。由白色念珠菌引起的侵襲性念珠菌病是一個嚴重的醫療保健問題。Dectin-1在應對白色念珠菌感染中的作用早已被強調。本篇綜述即指出近幾年Dectin-1在應對白色念珠菌感染中的作用的相關研究進展。

【關鍵詞】Dectin-1;白色念珠菌;免疫反應

【中圖分類號】R246? ?【文獻標識碼】A? ?【文章編號】2026-5328（2021）07-073-01

白色念珠菌是大多數人類粘膜表面和皮膚中的共生菌。白色念珠菌感染是醫療中心和地區醫院整體醫療相關血流感染的主要原因之一。由白色念珠菌引起的侵襲性念珠菌病是一個嚴重的醫療保健問題，其死亡率高，特別是在免疫功能低下的患者中[1]。

C型凝集素受體（C-type lectin receptors，CLRs） Dectin-1在宿主抵御感染中起著重要作用[2]。Dectin-1 （基因名稱：CLEC7A;CLECSF12，Beta-葡聚糖受體BGR）構成VCLR組的一部分，主要表達為兩種主要亞型，要么是全長受體，要么是沒有莖區的受體;然而，還有其他幾種受體亞型是通過選擇性剪接產生的。根據細胞類型或小鼠品系的不同，異構體在不同的水平上表達[3]。Dectin-1主要表達在人類的髓系細胞表面。

Dectin-1b-葡聚糖的識別和結合不依賴于鈣離子。在配體結合后，受體細胞質尾部的HEM-ITAM區域觸發了幾條通路的激活，如Syk/CARD9和Raf-1及TAK1-TPL2-MKK1-ERK1/2信號通路[4]。多種物質通過這些信號通路調控免疫反應。因此，Dectin-1信號可導致細胞和免疫反應的誘導或調節，如吞噬作用、呼吸爆發（導致ROS的產生）、中性粒細胞胞外陷阱形成（NETsis）、樹突狀細胞成熟和抗原提呈，以及細胞因子、趨化因子、二十烷類化合物和其他炎癥介質的產生[3]。此外，該受體可以誘導炎癥體激活，包括NLRP3和非典型性caspase-8炎癥體。Dectin-1的參與可能觸發非典型NF-κ b亞基RelB激活以啟動IL-18的表達，為Dectin-1介導的先天免疫應答和適應性體液免疫之間的聯系之一[5]。

Dectin-1參與了許多對白色念珠菌感染的防御及清除過程。

在宿主病原體接觸位點，Dectin-1激活促炎信號，而DC-SIGN促進真菌表面的粘附。據報道，Dectin-1和DC-SIGN在流體剪切培養條件下協同增強捕獲/保留。Dectin-1和DC-SIGN在早期接觸菌群中的快速協同反應可能對流動條件下酵母菌的有效獲得很重要，比如那些流行于循環或粘膜皮膚感染部位的酵母菌。并且全身性白色念珠菌感染期間炎性單核細胞的保護作用取決于C型凝集素樣受體之間的協同作用[6]。

白色念珠菌能夠在pH值變化很大的環境中增殖，這是在胃、陰道粘膜和胃腸道等生態位定植所需的特性[7]。在系統性白念珠菌感染期間，胃腸道Dectin-1的保護作用已經被強調。有限的研究表明，白色念珠菌可能通過與Dectin-1、toll樣受體2 （TLR2）和TLR4相關的途徑與宿主腸道的免疫細胞相互作用[8]。

骨髓炎是一種由白色念珠菌進入骨骼組織引起的感染，其導致了嚴重的炎癥和骨質破壞。真菌引起骨髓細胞壞死，這種類型的細胞死亡有助于宿主防御病原體感染。通過RIPK1-RIPK3-MLKL級聯，白色念珠菌及其傳感器Dectin-1激活強烈誘導骨髓細胞壞死。CARD9是Dectin-1信號的關鍵適配器，被鑒定為RIPK1和RIPK3復合體介導的壞死通路的橋梁。RIPK1和RIPK3也增強了dectin -1誘導的mlkl非依賴性炎癥反應。mlkl依賴和mlkl不依賴的途徑都是宿主防御白色念珠菌感染所必需的[9]。 研究表明，在造血干細胞和祖細胞（hspc）上表達的微生物模式識別受體（PRRs）不僅可以激活骨髓生成，還可以編程其產生的單核細胞和巨噬細胞的功能。如用Dectin-1配體處理的熱休克蛋白產生訓練過的巨噬細胞（較高的促炎因子產生）、TLR2/ dectin -1編碼的hspc衍生的APCs增強了Th1和Th17反應，這對抗真菌防御很重要[10]。

研究發現白色念珠菌特異性信號通路導致了嚴重的機械性異常痛。白色念珠菌衍生的β-葡聚糖刺激了依賴于Dectin-1的痛覺感受器和炎癥性疼痛的兩種途徑。主要途徑是通過dectin -1介導的ATP-P2X/P2X軸，通過角質形成細胞和初級感覺神經元之間的細胞間關系，這依賴于ATP轉運體囊泡核苷酸轉運體（VNUT）。另一種途徑是通過初級感覺神經元中的dectin -1介導的PLC-TRPV1/TRPA1軸。有趣的是，白葡萄球菌衍生的β-葡聚糖具有增強組胺非依賴性瘙癢的能力，VNUT抑制劑氯膦酸鈉可用于治療β-葡聚糖引起的不適感覺[11]。

參考文獻：

[1]Thompson Aiysha，Davies Luke C，Liao Chia-Te et al. The protective effect of inflammatory monocytes during systemic C. albicans infection is dependent on collaboration between C-type lectin-like receptors.[J] .PLoS Pathog， 2019， 15： e1007850.

[2]Chen Si Min，Zou Zui，Qiu Xi Ran et al. Candida kruseiThe critical role of Dectin-1 in host controlling systemic? infection.[J] .Am J Transl Res， 2019， 11： 721-732.

[3]Kalia Namarta，Singh Jatinder，Kaur Manpreet，The role of dectin-1 in health and disease.[J] .Immunobiology， 2021， 226： 152071.

[4]Alsina-Beauchamp Dayanira，Escós Alejandra，Fajardo Pilar et al. Myeloid cell deficiency of p38γ/p38δ protects against candidiasis and regulates antifungal immunity.[J] .EMBO Mol Med， 2018， 10： undefined.

[5]Shen Hui，Yu Yuetian，Chen Si-Min et al. Candida albicansDectin-1 Facilitates IL-18 Production for the Generation of Protective Antibodies Against .[J] .Front Microbiol， 2020， 11： 1648.

[6]Choraghe Rohan P，Neumann Aaron K，Candida albicansDectin-1-Mediated DC-SIGN Recruitment to? Contact Sites.[J] .Life （Basel）， 2021， 11： undefined.

[7]Sherrington Sarah L，Sorsby Eleanor，Mahtey Nabeel et al. Adaptation of Candida albicans to environmental pH induces cell wall remodelling and enhances innate immune recognition.[J] .PLoS Pathog， 2017， 13： e1006403.

[8]Li Jiayan，Chen Daiwen，Yu Bing et al. Fungi in Gastrointestinal Tracts of Human and Mice： from Community to Functions.[J] .Microb Ecol， 2018， 75： 821-829.

[9]Cao Mengtao，Wu Zhengxi，Lou Qi et al. Dectin-1-induced RIPK1 and RIPK3 activation protects host against Candida albicans infection.[J] .Cell Death Differ， 2019， 26： 2622-2636.

[10]Martínez Alba，Bono Cristina，Gozalbo Daniel et al. TLR2 and Dectin-1 Signaling in Mouse Hematopoietic Stem and Progenitor Cells Impacts the Ability of the Antigen Presenting Cells They Produce to Activate CD4 T Cells.[J] .Cells， 2020， 9： undefined.

[11]Maruyama Kenta，Takayama Yasunori，Sugisawa Erika et al. The ATP Transporter VNUT Mediates Induction of Dectin-1-Triggered Candida Nociception.[J] .iScience， 2018， 6： 306-318.