1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮的新合成工藝

李立斌，李耀鋒,靳曉坤，溫海珊

(石家莊手性化學有限公司，河北 石家莊 050000)

勞拉替尼(Lorlatinib)由輝瑞公司開發，于2018年經美國FDA批準用于治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性轉移性非小細胞肺(NSCLC)。它是一種新型、可逆、強效小分子ALK和ROS1抑制劑，其對ALK已知的耐藥突變均具有很強的抑制作用，被譽為第三代ALK抑制劑[1-2]。與克唑替尼相比，勞拉替尼一線治療 ALK+晚期 NSCLC 患者的療效更好[3]。

圖1 1的合成路線IFig.1 Syntheti croute I of 1

1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮(1)是合成勞拉替尼的關鍵中間體[4-5]。文獻報道(1)的合成路線主要有2條。路線[6-7]①以2-氨基-5-氟苯甲酸為起始原料，首先重氮化后與碘化物反應得到2-碘-5-氟苯甲酸，接著與草酰氯或氯化亞砜反應成酰氯后與丙二酸二甲酯或者乙酯反應得到衍生物在鋰鹽或者硫酸催化下直接脫羧,最終得到目標化合物(1)。由上述條件可知， 2-氨基-5-氟苯甲酸作為原料價格比較昂貴會導致成本上升，成酰化反應體系強酸和大量的鹽酸氣體產生，對設備要求較高且對環境不友好。

路線[8-9]②以4-氟乙酰苯胺為原材料在可見光催發生重排后直接進行下一步的重氮化-碘代反應，得到得到目標化合物(1)，該重排反應需要紫外光照射,光照的效率低,目前大部分停留在小型設備上不適合放大。此外還有文獻[10]報道通過 2-氨基-5-氟苯甲酸甲基金屬試劑反應，得到2-氨基-5-氟苯乙酮，然后重氮化-碘代得到目標化合物(1)，該反應用有機金屬化合物甲基鋰，此試劑價格較高并且反應需要嚴格無水無氧，工藝不合適放大生產。

圖2 1的合成路線IIFig.2 Synthetic route II of 1

因此本研究設計開發了(1)的新工藝路線，如圖3所示。參考相關文獻[11-14]以價格低廉易得的4-氟苯胺為起始原料，利用雙氧水-氫溴酸體系對氨基鄰位進行溴代反應得2-溴-4-氟苯胺，再與乙烯基正丁醚發生Heck反應后酸化體系引入乙酰基，最后重氮化-碘代反應等一系列反應合成了目標化合物。

圖3 1的合成路線IIIFig.3 Synthetic route III of 1

1 實 驗

1.1 主要儀器與試劑

1.1.1 儀器

BRUKER Avance 400M型核磁共振儀，布魯克公司；YP-C 型電子天平，上海越平科學儀器有限公司；Agilent 6495 LC/MS、Agilent 7890B 氣相色譜，安捷倫科技有限公司；XT-5熔點儀，SRS儀器公司。

1.1.2 試劑

4-氟苯胺(工業級)，無錫艾發化工科技有限公司；醋酸鈀(II)(鈀含量：≥41.0%)，西安凱立新材料股份有限公司；1,3-雙(二苯基膦)丙烷(化學純)濮陽惠成電子材料股份有限公司；氬氣(99.999%)，石家莊市西三教實用氣體有限公司；雙氧水(25%)、氫溴酸(48%)、氫碘酸(45%)、乙烯基正丁醚、三乙胺、碘化鉀、乙二醇、乙腈等(化學純)麥克林。

1.2 合成方法

1.2.1 中間體2-溴-4-氟苯胺的合成

100 mL三口瓶中，依次加入氫溴酸水溶液(48%，75 mL)、對氟苯胺(25.56 g，0.23 mol),升溫至85～95 ℃，此溫度下緩慢滴加雙氧水(25%，40.66 g)，滴加完畢后保持30 min，降至室溫，用5%氫氧化鉀水溶液調pH=12后EA(100 mL×3)萃取，稀釋的硫代硫酸鈉水溶液(200 mL)洗滌，飽和食鹽水(150 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥后減壓旋干，粗品用80 mL乙醇和20 mL水重結晶得淺黃色固體39.77 g，收率90.8%。mp 40.2～ 41.5 ℃，1H NMR (CDCl3)δ:17 (dd,J=8.1, 2.8 Hz,1H), 6.87 (td,J=8.4,2.8 Hz,1H),6.76～6.67 (m,1H), 3.90(s,2H).13C NMR (CDCl3)δ:156.4,140.56,119.2,115.9, 115.3,108.6.MS (ESI): m/z 190[M+H]+。

1.2.2 中間體2-氨基-5-氟苯乙酮的合成

250 mL的三口瓶中，在氬氣保護下，依次加入DMSO 100 mL，2-溴-5-氟苯胺(22.8 g, 0.12 mol)，醋酸鈀(II) (0.12 mol%, 0.27 g)，1,3-雙(二苯基膦)丙烷(0.24 mol%, 1.98 g),室溫攪拌30 min后，滴加乙烯基正丁醚(24.0 g，0.24 mol)和三乙胺(18.2 g, 0.18 mol)的混合液，滴加完畢后緩慢升溫至100 ℃，反應24 h，降至室溫，將反應液倒入到250 mL的20%的鹽酸水溶液中，乙酸乙酯(100 mL)萃取雜質，5%氫氧化鉀水溶液調pH=12后乙酸乙酯(100 mL×3)萃取,再用飽和食鹽水(150 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥后減壓旋干得棕紅色固體16.0 g,收率87.1%。mp: 63.2～64.8 ℃，1H NMR (CDCl3)δ:7.34 (d,J=2.3 Hz, 1H), 7.03 (dd,J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.57 (d,J=8.8 Hz, 1H), 6.02 (br,s, 2H), 2.52 (s, 3H).13C NMR (CDCl3)δ:199.9, 151.1, 146.9,122.9, 122.4, 118.6, 116.4, 28.1. MS (ESI): m/z 154[M+H]+。

1.2.3 1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮的合成

250 mL的三口瓶中，在氬氣保護下，依次加入碘化鉀(10.0 g, 0.06 mol)、乙二醇(5 g)和乙腈(100 mL)，緩慢滴加亞硝酸異戊酯(10 mL, 0.075 mol)滴加完畢30 min后向該混合液中滴加溶解了2-氨基-5-氟苯乙酮(7.7 g,0.05 mol)和乙二醇 (5 g)的乙腈溶液80 mL。然后升溫至65 ℃攪拌反應3 h，冷卻至室溫后倒入250 mL 5%的氫碘酸水溶液，乙酸乙酯(100 mL*3)萃取，飽和食鹽水(150 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥后減壓旋干得棕紅色液體，減壓蒸餾，真空度7.5 mmHg收集81～82 ℃餾分，得1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮10.9 g，收率82.5%，(純度99.4%，GC,色譜柱Agilent J&W DB-624 (30 m×0.450 mm×2.55 μm)，柱溫200 ℃，保留時間7.37 min)。1H NMR (CDCl3)δ:7.91 (d,J=2.3 Hz, 1H), 7.23 (dd,J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.77 (d,J=8.8 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H).13C NMR (CDCl3)δ:199.8, 145.3,138.3,132.4, 128.2,127.7, 90.5, 28.6.MS (ESI): m/z 246[M+H]+。

2 結果與討論

2.1 中間體2-溴-4-氟苯胺的合成

研究結果表明，雙氧水量過量 (1.3當量) 時，會有約10%二溴代產物，雙氧水以1.1-1.2當量為宜，后處理過程中用稀碳酸氫鈉溶液洗滌后用乙醇和水混合溶劑重結晶可除去大部分的二溴代產物即可得到純度較高的2-溴-5-氟苯胺。

2.2 中間體2-氨基-5-氟苯乙酮的合成

參考文獻利用Heck反應2-溴-4-氟苯胺與乙烯基正丁醚在非質子型溶劑DMSO中在醋酸鈀和DPPP催化下反應，反應液用鹽酸酸化再調堿后得2-氨基-5-氟苯乙酮。本實驗中利用DMSO做溶劑減少了脫鹵現象，偶聯產物直接酸化有機相萃取雜質后水相調堿后得2-氨基-5-氟苯乙酮，易于純化，操作簡便。

2.3 1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮的合成

重氮化傳統工藝以苯胺、鹽酸或者硫酸、亞硝酸鈉為主要原料,經過重氮化反應,合成重氮鹽然后加入相應的無機鹵代物得到相應的鹵代產物。反應需要底溫，能耗高，體系強酸性，對設備要求高，重氮鹽容易富集工藝威脅。參考文獻本文采用亞硝酸異戊酯加熱回流發生酯的分解,生成異戊醇和亞硝酸,然后提供亞硝酰正離子,對胺基氮發生親電進攻，碘單質的反應活性差，不能親核反應引入碘原子，采用碘化鉀水溶液，無需催化在50～60 ℃重氮鹽即可被碘取代。反應后處理直接倒入HI水溶液中，有機相萃取，飽和食鹽水洗滌，干燥，脫溶即得2-碘-5-氟苯乙酮，反應條件更溫和、操作更簡便，無需使用強酸試劑等。

3 結 論

本文以價格低廉易得4-氟苯胺為起始原料，利用雙氧水-氫溴酸體系對氨基鄰位進行溴代反應得2-溴-4-氟苯胺，再與乙烯基正丁醚發生Heck反應后酸化體系引入乙酰基，最后重氮化-碘代反應等一系列反應合成了(1)，總收率65.2%(以4-氟苯胺計)。與目前公開的路線相比，本工藝操作簡便，原料價廉易得，各步收率高，適合工業化生產。