光學相干斷層掃描血管成像術在早期青光眼診斷中的優勢

方林，陳臻,2，張希瑞

1. 云南省第一人民醫院 眼科，云南 昆明 650032；2. 昆明理工大學 醫學院，云南 昆明 650032

引言

青光眼是一組以視神經萎縮和視野缺損為共同特征的疾病，是全球范圍內主要致盲性眼病之一，目前已經嚴重威脅到人類的視覺健康及視覺質量。發病率呈現逐年上漲的趨勢，據推測到2040年全球青光眼患病人數將超過1.1億[1]。大部分的青光眼患者通過門診篩查眼壓或視野檢查異常獲得初步診斷，在確診過程中發現神經纖維層厚度異常、視野丟失，但此時基本已是青光眼中晚期的改變。隨著人們對視覺質量重視程度的增加，早期青光眼的診斷顯得越發重要。其發病機制尚不清楚，但大部分學者的觀點認為，從機械損傷的角度，患者眼內壓（Intraocular Pressure，IOP）的增加會影響視網膜血管的灌注及感光細胞的功能丟失。近年來，青光眼患者的血流灌注情況得到了更多的重視，Munk等[2]研究發現神經纖維層（Retinal Nerve Fiber Layer，RNFL）缺損的青光眼患者，扇形區域內可見局部血管密度減少或視網膜色素上皮細胞（Retinal Pigment Cell，RPC）脫落，且血管密度減少和RNFL變薄的程度在視乳頭周圍不同區域有所不同，且RNFL厚度下降的發生似乎與血管密度變化和功能性改變密切相關。

光相干斷層掃描血管成像術（Optical Coherence Tomography Angiography，OCTA）是基于檢測血流來構建視網膜血管網圖像的一種快速成像方式[3]，是一種非侵入性成像技術，能夠提供視網膜和脈絡膜血流灌注系統的三維成像。OCTA作為青光眼早期診斷的檢測工具，越來越被重視。本文就OCTA在青光眼早期診斷中的臨床應用進行綜述。

1 OCT-A的技術原理

OCTA的技術原理是基于視網膜及脈絡膜血管中存在流動的紅細胞，對同一平面進行反復的相干光層析掃描；通過SSADA算法，獲取視網膜上每個點的光學相干斷層成像（Optical Coherence Tomography，OCT），通過不同時間由血流灌注紅細胞在血管內運動和靜態周圍組織之間產生的圖像對比來檢測變化信號；并據此在同一位置重復采集OCT圖像來獲取和計算，通過評估數個相同層面OCT圖像之間信號差異，識別血流中紅細胞流動在不同時間出現的較大變化所致的圖像[4]，進行血管結構的三維重建。與標準結構OCT相比，OCTA不僅可以分析反射光的強度，還可以通過重復捕獲并將視網膜血管中每個運動粒子（紅細胞）OCT圖像的變化和靜態周圍組織之間產生圖像進行對比，從而描繪出血管的形態及血流動力學的改變[5]。OCTA對初始檢查數據分析通常基于分層生成的圖像，分層圖像是3D組線掃描數據的斷面圖。該剖面由前部和后部視網膜以及脈絡膜界線界定，這些界線之間的 OCTA 信號顯示為二維圖像，顯示灌注的脈管系統。由于橫向分層的方向，它被稱作為“en face圖像”，由此產生的圖像給人一種面朝視網膜的印象，閱片者可以更直觀地得到視網膜分析的相關印象，更有利于臨床的診治。

2 OCT-A的優勢

我院使用的海德堡SPECTRALIS OCTA算法基于一種不同的方法。靜態組織和灌注血管的OCT信號變化遵循兩種不同的分布，這些分布可通過理論推導和觀察得出（包括測量噪聲源）。通過分析分布規律和短時間一系列的樣本，可以確定該樣本位置處的信號是否與兩種分布中其中一種對應。SPECTRALIS OCTA算法就是基于這種概率方法，該算法計算指定像素遵循灌注脈管系統（血流）的OCT信號分布，而不是靜態組織分布二者的概率。

許多疾病在發病早期，其血流動力學會發生一些不易察覺的改變，在標準OCT或常規眼底照相中無法得到明確的證據。在OCTA出現之前，眼部血管類疾病主要基于注射造影劑的眼底熒光素血管造影（Fundus Fluorescein Angiography，FFA）和/或吲哚青綠血管造影（Indocyanine Green Angiography，ICGA）進行診斷，這些技術可以提供視網膜或脈絡膜中脈管系統的二維視圖。但有部分患者因全身情況差，如高血壓、高血糖、肝腎功能異常；固視差；或有部分患者存在造影劑過敏等問題，無法接受常規的造影檢查而不能得到及時有效的治療。并且在臨床工作中如需觀察局部血流動力學改變以判斷疾病的進展，患者可能無法配合頻繁的造影劑注射類侵入性檢查，而相比此類侵入性檢查，OCTA是一種非侵入性診斷方法，可以作為頻繁監測以及篩查視網膜血流動力學及血管形態的有效工具。OCTA利用其快速顯示眼底血管形態，可提供不同層次的血管形態信息，無創，無需注射造影劑，不用考慮過敏，不受血壓、血糖、全身疾病的影響的特性，可對此類患者提供有效的支持證據[6-7]。能更高效地運用OCTA，可以進一步擴大研究領域，提高疾病的早期診出率，為早期的精準治療提供有利證據。OCTA 的核心原理是檢測在不同時間由血細胞在血管內運動引起的OCT 信號變化，這些信號變化是通過在同一位置重復采集OCT圖像來獲取和計算。在評估眼睛圖像中的這種變化時，重點考慮掃描采集期間的眼球運動是否導致圖像中出現牽連運動。這種運動導致靜止組織的OCT信號隨時間逐漸變化（眼球漂移）或者突然變化（眼跳），因此需要考慮對信號變化校正。當牽連運動足夠小（眼球漂移），使得連續 OCT 圖像有充分的空間重疊，靜態組織內部產生的OCT信號變化，可以通過圖像處理（譬如圖像配準）來加以校正[8]。這種特性保證了部分視力較差、難以配合固視檢查的患者能夠被準確檢測追蹤到同一位置的病變變化。這一模式有效彌補了患者因固視差所引起的測量偏差。

3 OCT-A在早期青光眼中的應用

青光眼發病機制至今尚不明確，高眼壓導致的眼部灌注不足可能與其早期的視力丟失存在著一定的關系。大多數研究認為，IOP的升高對視乳頭會產生機械性的壓迫，導致血流灌注降低。并且由于眼部的供血主要來自視網膜血液循環系統和脈絡膜循環系統，兩者在青光眼的發病過程中會發生不同程度的損傷[9]。早期青光眼常常無明顯體征及癥狀，且缺少相應有效的監測手段，容易被人們所忽視[10]。當視盤周圍血管受到眼內壓力的改變時，會引起視盤周圍神經細胞的供血障礙，從而進一步導致神經細胞的功能障礙甚至不可逆的凋亡。OCTA作為一種新型的血流成像的檢查方式，為監測原發性青光眼早期眼底損害提供了新的手段，在血流層面上揭示了青光眼的發病機制[9]。OCTA在黃斑病變中的診斷已經成為現今黃斑病變診療的主力軍，其在黃斑病變的早期能夠敏感地判斷黃斑區血管網的改變，并可相對準確地分辨異常血管的來源，幫助臨床醫生準確地判斷及診斷疾病發病原因、疾病發展及轉歸，給予精準的診治，以讓患者能夠得到最好的預后。但在臨床研究中發現，許多青光眼早期的患者，也可利用OCTA做出早期診斷，讓此類患者在病變的早期即得到有效的重視及個性化的精準治療。OCTA視盤報告可以分層分析放射狀盤周毛細血管叢、單獨RNFL血管網分析（圖1）以及單獨神經節細胞層（Ganglion CellLayer，GCL）血管網分析（圖2）。

圖1 分層分析放射狀盤周毛細血管從、單獨RNfl血管網分析的OCTA 視盤報告

圖2 單獨神經節細胞層血管網分析的OCTA 視盤報告

OCTA的又一優勢在于可在同一界面中顯示同一檢查位置對應的視網膜紅外成像，并分別顯示對應位置橫斷OCT結構，OCTA程序可以同時疊加相應位置縱橫正交結構的血流數據。在手動模式下，可以由檢查者或閱片者手動調整感興趣的層面，并通過手動滑塊調整血流疊加信號的強弱，以更加準確地顯示血流信號與相應解剖結構的關系，可以讓讀圖者更加清晰地辨別偽跡。

視網膜血管網絡可以分為幾個層面的血管叢。為了精確地檢測和管理視網膜血管狀況，準確地辨別不同層次的視網膜血管叢很重要。同樣重要的是，分層能夠連續表示視網膜和脈絡膜脈管系統，以便在圖像檢查期間不會錯過可能的血管異常。為了在深部血管叢更好地區分兩種不同的毛細血管叢，Campbell等[11]表明，可以根據血流密度剖面的最小值來定義分層邊界。OCTA系統分層定義遵循中間毛細血管叢（Intermediate Capillary Plexus，ICP）和深部毛細血管叢（Deep Capillary Plexus，DCP）的概念。OCTA還將神經纖維層血管叢（Nerve Fiber Layer Vascular Plexus，NFLVP）與淺層血管叢（Super ficial Vascular Plexus，SVP）分開。結合無血管復合體、脈絡膜毛細血管分層和脈絡膜分層的定義，從而實現視網膜的持續體現。從技術層面上進一步地支持了對青光眼患者血流供應及微血管改變的觀察，達到對青光眼患者的早發現、早診斷、早治療的目的。

青光眼患者由于眼壓的機械原因，神經細胞變得脆弱，其對應的毛細血管在青光眼的進展過程中也日益變得脆弱，毛細血管中血流的速度逐漸減緩乃至無灌注，OCTA則可以便利地用于臨床無創并快速地檢測青光眼患者的血管變化（圖3），有助于青光眼病情進展的臨床隨訪評估，并且可以將RNFL層的血管網單獨分析，有效避免了GCL層血管網的“損有余補不足”，確保了早期青光眼篩查的準確性。在OCTA的檢查過程中，其程序反復掃描同一位置血管，并對其進行對比鎖定，使得連續 OCT 圖像有充分的空間重疊，以體現靜態組織內部產生的血流信號變化。

圖3 青光眼早期患者視盤RNFL層掃描單獨分析

視網膜血管面積與其分布部位相關。在視盤視網膜血管的OCTA圖像上，正常眼和青光眼均表現為無灌注區。在視盤旁視網膜血管的OCTA圖像上，正常眼中表現出豐富的微血管網，而在青光眼患者中則表現為低灌注的微血管網形態[12]。OCTA提供靈活的掃描模式可供選擇，可根據病變需要選擇多樣的掃描密度和范圍。10°×10°（2.9 mm×2.9 mm） 掃描模式，各向同性的橫向分辨率為5.7 μm/像素（512 A-掃描×512 B-掃描），提供最小毛細管可視化需要的分辨率。考慮到這些最小毛細管的直徑（約8 μm）[13]，較低分辨率的掃描可能會降低圖像解釋的可信度，這種高分辨率掃描（5.7 μm/像素）有助于對毛細血管水平的血管異常進行更詳細、更準確的評估。OCTA可以定量、客觀地測量視盤的血管密度，提供視網膜脈管系統、脈絡膜脈管系統的血流動力學數據，OCTA以其檢查無風險，檢查速度快、可重復性高、并可結合RNFL厚度測量進行分析的特點（圖4），可以為青光眼的早期發現及診斷提供客觀準確的循證學檢查依據。

圖4 同一患者OCTA與RNFL層厚度分析

4 總結

青光眼屬于眼科常見的高發型致盲性疾病，它可造成不可逆的視神經損傷凋亡及嚴重視野損傷。隨著社會的進步及人們對生活質量的期望值提高，早期診斷、早期干預及治療青光眼的需求也越來越大。患者廣泛需求一種既能夠在短時間得出結果，又能減少創傷的檢查方式來排查自己的眼部疾病及降低失明風險。但其病變的早期除神經纖維層厚度外，并無有效的客觀檢測依據。許多患者在發現主觀的視野缺損之后，至醫院檢查時已發生了視神經細胞不可逆的損傷及凋亡。既往青光眼結構改變臨床上一般是應用OCT掃描視盤周圍神經纖維層厚度來進行評估[14-15]。Tan等[16]應用頻域OCT 測量不同程度視野缺損的各期青光眼患者，結果證實視網膜神經纖維層厚度隨著病情的不斷加重而變薄。故在青光眼的傳統診斷中，發現眼壓異常的患者，將進行神經纖維層與視野的檢測。神經纖維層的明顯變薄和典型的視野缺損可明確青光眼的診斷。而隨著社會發展的日新月異，人們對眼部健康的需求越來越高，眼科的常規體檢也變得越來越普及。眼科門診的就診量日益增加，早期準確快速地診斷疾病不僅僅是醫務人員要面對的問題，也是患者們最為急切的需求。

有研究證實，青光眼患者的視神經結構的損害早于視野的缺損。近幾年的研究表明青光眼視乳頭周圍血管損傷表現在視網膜的不同層面上，Richter等[17]發現視乳頭周圍區域表層微循環明顯減少，并且視乳頭周圍灌注參數對青光眼的診斷能力高于黃斑區灌注參數。然而，Silva等[18]發現視乳頭周圍深層及淺層均出現微血管減少、血流減少的現象。Kohmoto等[19]對于原發性開角型青光眼研究表明，病情越重，視網膜外層的視神經乳頭（Optic Nerve Head，ONH）血流量、組織平均模糊率（Tissue mean Blur Ratetissue，MBR-T）和視乳頭周圍血管密度降低越明顯，MBR-T與視乳頭周圍血管密度顯著相關，同時MBR-T在監測病情進展時ONH血流的減少方面是最佳的指標。Lee等[20]最新的報道中提到視乳頭旁萎縮區域被定義為局部扇形毛細血管脫落，分為包含Bruch膜（Bruch Member，BM）、下方脈絡膜的區域和不含BM和脈絡膜的區域，微血管脫落在脈絡膜的區域表現更為普遍，顳下部最明顯，且與脈絡膜的區域、下方脈絡膜的區域的面積和視野損傷有關。

血流密度的測量為探索青光眼患者視神經病變的結構功能與血流灌注之間的關系提供了有效的研究手段。FFA和ICGA都是侵入性診斷方法，需要注入造影劑，因此不能在每個患者和/或每次患者就診時進行。并且患者對每次檢查都要進行有創檢查有抵觸心理。相比之下，OCTA彌補了常規血流檢查，如FFA及ICGA等侵入性檢查頻繁注射造影劑等缺陷，可以作為頻繁監測甚至篩查視網膜血管情況的有效工具。并提供了FFA和ICGA圖像所缺失的重要三維結構信息和血管信息。但FFA及ICGA等檢查在血管壁功能方面卻有不可或缺的作用，準確觀察不同分子量的熒光素是否從血管內滲漏，依然是不可替代。換句話說，FFA、ICGA成像和OCTA圖像在信息和診斷價值上相互補充。但在既往的研究當中，原發性青光眼的早期改變并不涉及血管通透性的改變，而更多的是因為其機械原因導致血管受壓后變形導致相應區域神經細胞產生缺血缺氧，故在原發性青光眼的診斷中，基本未采用血管造影類檢查。隨著OCTA的問世，也印證了早期學者青光眼的進展與血液灌注的變化有關[21]的猜想。在Grieshaber等[22]發現根據視盤的血管密度改變診斷原發性青光眼的敏感度為94.44%，特異性為91.67%，開啟了青光眼評估的新模式。有研究發現發現使用OCTA發現原發性開角型青光眼患者視盤血管密度明顯低于正常對照組，并與青光眼所致神經受損嚴重程度有顯著相關性[23-24]。通過比較原發性開角型青光眼患者中視盤周圍血管密度與黃斑區血管密度的診斷能力，發現視盤周圍血管密度與黃斑區血管密度均有診斷青光眼的能力。OCTA測得的黃斑區血管密度、黃斑RGC層厚度、黃斑全層厚度，均與視野MD值具有較高的相關性，均具有較高的青光眼診斷效能[25]。

綜上所述，OCTA作為一種最新型的視網膜血管成像技術，中外眾多學者的研究表明，它可以快速、無創、定量、定性地評估視盤區和黃斑區血管概況[26-27]，為青光眼患者早期得到準確的診斷、及時的干預提供了更確切的客觀數據。

5 展望

OCTA可以同時利用相關軟件對血流變化與視網膜神經纖維層、神經節細胞層厚度變化之間的關系進行嚴謹研究，旨在開發基于OCTA分析的優化青光眼診斷的方法。研究還重點探索從量化分析和直觀顯示兩個方面評估進展的穩健方法，用于評估早期青光眼的損傷。人工智能作為促進早期和自動檢測血管變化和預測疾病進展的手段也在探索中。