達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍在肥胖/超重型T2DM中的應(yīng)用及對(duì)腸道微生態(tài)、adropin、chemerin、irisin的影響

李麗莉，馮翠娟，馮克娜

(河北省保定市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 保定 071000)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者肥胖/超重率較高，肥胖/超重可影響機(jī)體血脂代謝，降低胰島素敏感性，并與高尿酸血癥、心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，嚴(yán)重危害患者生命健康，因此有效控制血糖，改善肥胖/超重意義重大[1-3]。目前已證實(shí)腸道菌群失調(diào)可影響葡萄糖利用度，導(dǎo)致能量代謝異常、胰島素抵抗、血脂紊亂、脂肪合成和堆積等，與肥胖/超重、T2DM發(fā)生顯著相關(guān)[4-6]。二甲雙胍是治療T2DM基礎(chǔ)藥物，其降糖作用已被大量報(bào)道所證實(shí)，但單純依賴二甲雙胍對(duì)肥胖/超重改善有限[7-8]。達(dá)格列凈系鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，可降低血糖[9]。但與二甲雙胍聯(lián)合是否能增強(qiáng)改善肥胖/超重效果尚不明確，且現(xiàn)階段關(guān)于達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍對(duì)機(jī)體腸道微生態(tài)影響的報(bào)道鮮見。本研究選取112例肥胖/超重型T2DM患者，從腸道微生態(tài)等角度探討達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍的應(yīng)用價(jià)值，為臨床實(shí)際防治肥胖/超重型T2DM及其相關(guān)危害提供客觀參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年2月—2019年10月肥胖/超重型T2DM患者112例為研究對(duì)象，采用電腦隨機(jī)數(shù)字表法按1∶1原則分為2組，各56例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of baseline data between two groups

本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，患者充分知情，自愿簽署知情同意書。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；體重指數(shù)(body mass index，BMI)≥24.00；入組前2周無(wú)相關(guān)治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病酮癥酸中毒者；糖尿病足者；心腦肝腎功能嚴(yán)重不全者；急性心肌梗死者；嚴(yán)重感染者；過敏體質(zhì)者；癌癥患者；腦梗死者。

1.3方法

1.3.1常規(guī)干預(yù) 兩組均給予飲食指導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)、健康宣教。

1.3.2對(duì)照組 給予二甲雙胍(悅康藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051289)治療，每次0.5～1 g，根據(jù)患者血糖情況1～2次/d，口服，早和(或)晚餐時(shí)服用。

1.3.3觀察組 給予達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍(方法同對(duì)照組)治療。達(dá)格列凈(AstraZeneca AB，批準(zhǔn)文號(hào)H20170117)10 mg/次，1次/d，早晨服用。兩組均治療6個(gè)月。

1.3.4各指標(biāo)檢測(cè) 于治療前、治療3個(gè)月、6個(gè)月后分別采集肘部靜脈血，采用血糖儀(國(guó)強(qiáng)生公司穩(wěn)豪型)檢測(cè)空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(postprandial two-hour plasma glucose，2 hPG)水平(標(biāo)準(zhǔn)餐后)，采用高壓液相色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1c，HbA1c)水平，穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment，HOMA-IR)=FPG(mmol/L)×空腹胰島素水平(mU/L)/22.5；采用全自動(dòng)生化分析儀(日本Hitachi公司7600型)檢測(cè)高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、三酰甘油(triglycerides，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清能量平衡相關(guān)蛋白(adropin)、趨化素(chemerin)、鳶尾素(irisin)水平，試劑盒購(gòu)于武漢華美生物工程有限公司。

1.4觀察指標(biāo) ①比較兩組治療前、治療3個(gè)月、6個(gè)月后血糖水平(FPG、2 hPG、HbA1c)、HOMA-IR。②比較兩組治療前、治療3個(gè)月、6個(gè)月后腰圍、BMI，腰圍測(cè)量時(shí)取站立位，放松狀態(tài)，軟尺繞肚臍一周，BMI=體重(kg)/身高(m2)。③比較兩組治療前、治療3個(gè)月、6個(gè)月后血脂指標(biāo)：TG、TC、HDL-C、LDL-C水平。④比較兩組治療前、治療3個(gè)月、6個(gè)月后腸道微生態(tài)：腸球菌、腸桿菌、擬桿菌、乳酸桿菌數(shù)量，采用光岡法檢測(cè)新鮮糞便中各菌落數(shù)量。⑤比較兩組治療前、治療3個(gè)月、6個(gè)月后血清adropin、chemerin、irisin水平。⑥觀察用藥安全性。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)和重復(fù)測(cè)量方差分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1血糖水平、胰島功能比較 療程中對(duì)照組失訪3例，觀察組失訪1例。兩組治療后3個(gè)月、6個(gè)月FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，組間、時(shí)點(diǎn)間、組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血糖水平、胰島功能比較Table 2 Comparison of blood glucose levels and islet function between two groups

2.2兩組腰圍、BMI比較 與治療前相比，兩組治療6個(gè)月腰圍均降低；觀察組治療6個(gè)月BMI低于治療前；觀察組治療6個(gè)月腰圍、BMI低于對(duì)照組，組間、時(shí)點(diǎn)間、組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組腰圍、BMI比較Table 3 Comparison of waist circumference and BMI between two groups

2.3兩組血脂指標(biāo)比較 兩組治療3、6個(gè)月后TG低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組；與治療前相比，兩組治療3、6個(gè)月后HDL-C均升高，且觀察組高于對(duì)照組，組間、時(shí)點(diǎn)間、組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血脂指標(biāo)比較Table 4 Comparison of blood lipid indexes between two groups

2.4兩組腸道微生態(tài)變化比較 兩組治療6個(gè)月后腸球菌、腸桿菌數(shù)量低于治療前，擬桿菌、乳酸桿菌數(shù)量高于治療前；觀察組治療6個(gè)月后腸球菌、腸桿菌數(shù)量低于對(duì)照組，擬桿菌、乳酸桿菌數(shù)量高于對(duì)照組，組間、時(shí)點(diǎn)間、組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組腸道微生態(tài)變化比較Table 5 Comparison of intestinal microecological changes between two groups 糞便)

2.5兩組adropin、chemerin、irisin比較 兩組治療3、6個(gè)月后adropin、irisin均高于治療前，chemerin均低于治療前；觀察組治療3、6個(gè)月后adropin、irisin高于對(duì)照組，chemerin低于對(duì)照組，組間、時(shí)點(diǎn)間、組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 兩組adropin、chemerin、irisin比較Table 6 Comparison of adropin, chemerin and irisin between two groups

2.6兩組不良反應(yīng)比較 不良反應(yīng)總發(fā)生率觀察組為5.45%，對(duì)照組為9.09%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

表7 兩組不良反應(yīng)比較Table 7 Comparison of adverse reactions between two groups (例數(shù)，%)

3 討 論

目前T2DM的治療仍以藥物為主，治療目標(biāo)是有效控制血糖水平，改善胰島素抵抗。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療觀察組血糖和胰島功能優(yōu)于對(duì)照組，與宋金方等[11]報(bào)道相似，表明達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖/超重型T2DM，可有效降低血糖水平，改善胰島素抵抗，安全性高。二甲雙胍是T2DM一線口服降糖藥物，主要通過抑制肝糖原異生，降低肝糖輸出，并能通過抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖、提高腸道、皮膚、血細(xì)胞等非胰島素依賴組織對(duì)葡萄糖的利用途徑，起到降糖作用[12-13]。達(dá)格列凈是一種新型的抗T2DM藥物，通過抑制腎內(nèi)的一種使葡萄糖被重新吸收到血液中的蛋白質(zhì)(鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2)，將原尿中的部分葡萄糖通過尿液被排出體外，在不增加胰島素分泌的情況下改善血糖控制[14-15]。可見達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍具有協(xié)同效應(yīng)，故能取得滿意效果。

研究顯示，腸道微生態(tài)失衡與肥胖、T2DM密切相關(guān)，可通過影響機(jī)體能量吸收、腸壁通透性調(diào)節(jié)脂肪合成，且還能參與膽汁酸、碳水化合物、短鏈脂肪酸等代謝，誘導(dǎo)脂肪和脂肪酸合成的關(guān)鍵酶，促進(jìn)肝臟TG的合成，同時(shí)腸道菌群可下調(diào)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生的禁食誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞因子的表達(dá)，增加脂肪組織中TG的合成，因此腸道菌群作為重要的環(huán)境因素，可能是肥胖發(fā)生的一個(gè)重要誘因；肥胖發(fā)生后，腹部脂肪等的堆積，使肝臟、肌肉等對(duì)葡萄糖利用度降低，且肥胖者機(jī)體炎癥因子和非酯化脂肪酸水平的升高，可產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激，引起胰島素抵抗，從而導(dǎo)致T2DM[16-17]。故改善腸道微生態(tài)對(duì)超重/肥胖及T2DM的改善均意義重大。曹敏等[18]報(bào)道顯示，二甲雙胍調(diào)控腸道菌群構(gòu)成，促進(jìn)T2DM病情的緩解，本研究觀點(diǎn)與之相似。但目前關(guān)于達(dá)格列凈對(duì)T2DM腸道微生態(tài)影響的報(bào)道鮮見，本研究顯示，觀察組治療6個(gè)月后腸球菌、腸桿菌數(shù)量低于對(duì)照組，擬桿菌、乳酸桿菌數(shù)量高于對(duì)照組，提示達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍可改善機(jī)體腸道微生態(tài)，這有利于改善肥胖/超重狀態(tài)。本研究的結(jié)果顯示，觀察組治療3、6個(gè)月后TG、腰圍、BMI低于對(duì)照組，HDL-C高于對(duì)照組，直接佐證了達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍對(duì)肥胖/超重的改善效應(yīng)。達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍可協(xié)同糾正血糖、血脂代謝紊亂，改善了機(jī)體微環(huán)境，提高了組織器官對(duì)葡萄糖利用率，避免脂肪過度合成和堆積，腸道內(nèi)環(huán)境逐漸恢復(fù)正常，有利于血糖和肥胖的控制，從而形成良性循環(huán)，促進(jìn)患者T2DM病情及肥胖/超重的改善。

Chemerin系脂肪細(xì)胞因子，能通過胰島素調(diào)控葡萄糖的攝取及組織器官對(duì)胰島素的反應(yīng)性[19]。資料顯示，肥胖型T2DM患者血清chemerin水平顯著高于T2DM患者及正常人群，與肥胖/超重型T2DM密切相關(guān)[20]。Adropin、irisin系生物活性蛋白及多肽，可提高葡萄糖利用度，調(diào)控血脂代謝，緩解胰島素抵抗，降低體重，成為現(xiàn)階段防治代謝綜合征的新研究靶點(diǎn)[21-22]。目前關(guān)于達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍對(duì)adropin、chemerin、irisin影響的報(bào)道較少，本研究顯示，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍可降低chemerin，提高adropin、irisin，這可能是兩者聯(lián)合發(fā)揮抗T2DM效應(yīng)的一個(gè)分子水平機(jī)制，亦提示降低chemerin，提高adropin、irisin可能有助于防治肥胖/超重型T2DM，為臨床藥物研發(fā)、科研方向等提供參考。值得注意的是，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍方案的應(yīng)用要求患者腎功能無(wú)明顯異常(血肌酐小于132.6 μmol/L)，這對(duì)治療對(duì)象具有選擇性，而合并腎功能損害肥胖/超重型T2DM患者，采用何種方案更優(yōu)尚不明確，有待后續(xù)的進(jìn)一步探討。

綜上所述，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖/超重型T2DM，可有效降低血糖水平，改善胰島素抵抗、血脂代謝及腸道微生態(tài)，緩解肥胖/超重，安全性高，降低chemerin，提高adropin、irisin可能是兩者聯(lián)合發(fā)揮抗T2DM效應(yīng)的一個(gè)分子水平機(jī)制，并為臨床防治肥胖/超重型T2DM提供了一個(gè)新潛在靶點(diǎn)。