具有潛在VEGF抑制劑適應證的甲狀腺癌及肝癌患者心血管疾病分布的橫斷面調查研究

王帥 高睿媛 劉飛 夏云龍

(大連醫科大學附屬第一醫院心血管內科，遼寧 大連 116011)

血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制劑的應用極大地改善了甲狀腺癌及肝癌患者的預后[1-2]，但同時VEGF抑制劑所誘發的心血管毒性也日益凸顯[3]。研究發現25%～66% VEGF抑制劑相關的致死性事件與心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)有關，主要為高血壓、動脈血栓栓塞和心肌梗死等[4]。其中高血壓報道得最多，幾乎所有接受VEGF抑制劑治療的患者在治療的1周內都會出現血壓升高，通常呈劑量依賴性和一過性，有些甚至會有惡性高血壓的發生[5]。

癌癥與CVD有著諸多共同的風險因素，研究發現部分首次診斷為癌癥的患者已合并一種或多種CVD[6]。在進行抗癌治療前對具有潛在CVD風險高危患者的識別有助于對該類患者在抗癌治療啟動前及期間實施更加積極及合理的預防及干預策略[7]，進而有效地預防CVD相關并發癥的發生及發展。然而，對于具有潛在VEGF抑制劑適應證的甲狀腺癌及肝癌患者在啟動抗癌治療前常見CVD合并癥的分布情況卻鮮有報道。因此，本研究旨在探討首診為甲狀腺癌及肝癌患者的CVD合并癥及危險因素的分布情況。

1 對象與方法

1.1 納入標準與排除標準

納入于2015年1月1日—2020年12月31日在大連醫科大學附屬第一醫院住院并初次診斷為甲狀腺癌或肝癌的患者。納入標準包括年齡≥18歲且具有潛在VEGF抑制劑適應證。排除轉移性癌、有抗癌治療史或數據資料缺失的患者。最終納入3 247例患者，其中包括甲狀腺癌患者1 171例，肝癌患者2 076例。

1.2 臨床資料收集

本研究依托大連醫科大學附屬第一醫院電子病歷數據庫及醫渡云大數據平臺。通過云平臺抽取首診癌癥患者的所有診斷數據，并收集患者的基線資料(性別、年齡和血壓等)、生活方式(如飲酒和吸煙)、生化指標(血脂、尿酸和肌酐水平等)以及其他CVD危險因素(如糖尿病和血脂代謝紊亂等)等數據信息。

1.3 基本定義

高血壓定義為收縮壓(SBP)≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，舒張壓(DBP)≥90 mm Hg和/或目前使用抗高血壓藥[8]。根據《中國高血壓防治指南2018年修訂版》對高血壓患者進行血壓分級和心血管危險分層[9]。血脂異常定義為總膽固醇≥6.24 mmol/L，低密度脂蛋白≥4.16 mmol/L，高密度脂蛋白<1.04 mmol/L或目前正在使用降脂藥物[10]。糖尿病的診斷標準為空腹血糖≥7.0 mmol/L，或目前應用胰島素和/或口服降糖藥物[11]。是否合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、心力衰竭(心衰)及心房顫動(房顫)的診斷基于病歷的診斷記錄。

1.4 統計方法

連續變量用均值±標準差表示，分類數據用頻率和百分比表示。采用獨立樣本t檢驗對甲狀腺癌和肝癌患者伴有高血壓和無高血壓兩組的連續數據進行差異性統計學分析，用卡方檢驗對兩組分類資料的統計學差異進行分析。采用年齡和性別校正的二元邏輯分析，探討不同癌癥患者中高血壓與CVD及相關危險因素之間的關系。雙側檢驗P<0.05被認為具有統計學意義。所有統計學分析均采用SPSS軟件進行。

2 結果

2.1 腫瘤患者CVD合并癥的分布情況

基線資料特征如表1所示，在3 247例患者中，女性占總人數的41.8%，人群平均年齡為(61.66±13.01)歲。癌癥患者有很高的CVD合并癥比例，其中高血壓是最常見的心血管合并癥(24.5%)，其他合并癥，如冠心病(4.8%)、房顫(2.6%)和心衰(1.8%)也占一定比例。從心血管危險因素來看，血脂代謝紊亂的患者占比十分顯著(>50%)。其余危險因素占比依次是吸煙(24.9%)、飲酒(19.3%)及糖尿病(16.1%)。

上述基線資料及合并癥的分布在兩種癌癥中不盡相同。如表1所示，甲狀腺癌患者的平均年齡明顯低于肝癌患者[(55.79±14.00)歲 vs (64.98±11.13)歲，P<0.001]，女性患者占比更高(75.9% vs 22.6%，P<0.001)。甲狀腺癌患者高血壓的患病率(23.2%)略低于肝癌患者(25.2%)，冠心病(4.9% vs 4.8%，P=0.899)，心衰(1.4% vs 2.1%，P=0.126)和房顫(2.0% vs 2.9%，P=0.093)在甲狀腺癌及肝癌患者中的分布差異不大，無統計學差異。血脂代謝紊亂(66.0% vs 48.5%，P<0.001)及糖尿病(19.1% vs 10.8%，P<0.001)在肝癌患者中的占比明顯高于甲狀腺癌患者。肝癌患者中吸煙及飲酒的患者占比均明顯高于甲狀腺癌患者(P<0.001)。

表1 首診甲狀腺癌與肝癌患者的基線資料

2.2 高血壓的分級以及心血管風險分層的分布

大多數癌癥患者的高血壓分級以Ⅲ級為主，而心血管危險分層也以高危和很高危為主。在本研究中，合并Ⅲ級高血壓的癌癥患者占總高血壓患者的76.5%，而診斷為Ⅰ級和Ⅱ級高血壓的癌癥患者分別占4.7%和18.9%(表2)。高血壓患者心血管風險分層為高危以及很高危的患者占比分別為9.7%和85.7%，而中危和低危的高血壓患病率明顯較低，分別為3.9%和0.8%。同樣，甲狀腺癌患者(75.7%)和肝癌患者(76.9%)中Ⅲ級高血壓的癌癥患者占比最大，其次為Ⅱ級和Ⅰ級。高血壓患者心血管風險分層的分布也與總體趨勢相似，甲狀腺癌患者高危及很高危的患者分別占11.0%和83.1%，肝癌患者高危及很高危的患者分別占9.0%和87.0%。

表2 高血壓患者的分級及心血管危險分層分布特點

2.3 癌癥患者合并高血壓的危險因素

表3顯示了不同癌癥中高血壓的存在與其他CVD及危險因素之間的關系。年齡和性別校正的二元邏輯回歸分析顯示，甲狀腺癌患者合并冠心病(OR=6.403，95%CI3.389～12.097)或房顫(OR=7.100，95%CI2.174～23.188)的患者合并高血壓的風險顯著增加，肝癌組合并冠心病(OR=10.059，95%CI6.011～16.833)、房顫 (OR=3.642，95%CI2.113～6.277) 及心衰(OR=3.401，95%CI1.787～6.473)的患者同時合并高血壓的可能性明顯增加。此外，在兩種癌癥中，合并糖尿病與同時診斷為高血壓的風險顯著相關(P<0.05)。飲酒、高甘油三酯、高尿酸及高肌酐水平與兩種癌癥患者合并高血壓均顯著相關(P<0.05)。高密度脂蛋白水平降低及吸煙與甲狀腺癌患者合并高血壓風險增加顯著相關(P<0.05)。而吸煙、血脂代謝紊亂以及總膽固醇、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白水平在肝癌癥中未見與高血壓明顯相關。

表3 癌癥患者高血壓的相關因素

2.4 高血壓患者的血壓控制情況

在所有的高血壓患者中，有65.2%的患者血壓水平達到了目標值(SBP<140 mm Hg且DBP<90 mm Hg)。在未達正常血壓目標范圍的患者中，有31.4%的患者SBP未達標，8.9%的患者DBP未達標。

在合并高血壓的甲狀腺癌及肝癌患者中，血壓控制不佳的患者多為高血壓Ⅲ級，且多合并高危或很高危的心血管風險(表4和表5)。

表4 不同分級高血壓患者的血壓控制情況

表5 不同心血管危險分層高血壓患者的血壓控制情況

3 討論

本研究的主要發現是具有潛在VEGF抑制劑適應證的甲狀腺癌及肝癌患者在啟動抗癌治療前就已合并很高的心血管相關的疾病負擔，其中高血壓最為常見。高血壓分級為Ⅲ級和心血管風險水平為很高危的患者占比最大。與不合并高血壓的患者相比，高血壓患者多同時合并其他CVD和心血管相關危險因素。此外，筆者發現相當一部分患者血壓控制未達標，這表明對于癌癥患者的心血管危險評估及管理有待進一步提高。

近年來，隨著抗癌治療手段的不斷進步，帶病生存的癌癥患者顯著增多[12]。CVD逐步取代癌癥本身成為癌癥患者的主要死亡原因之一，可能的原因是癌癥患者本身合并存在多種CVD的危險因素[13]，同時抗腫瘤藥可造成嚴重的心血管毒性[14]。筆者的研究發現首診的甲狀腺癌和肝癌患者已有著很重的CVD負擔，主要為高血壓、冠心病、房顫和心衰。在筆者的研究中，高血壓診斷的主要依據是患者的病歷，考慮到部分腫瘤科醫生在癌癥患者住院期間對高血壓的診斷不體現在出院診斷中，所以實際高血壓患病率應遠高于24.5%，遠超一般人群的高血壓患病率[15]。與本研究結論類似，既往研究發現癌癥患者合并高血壓的比例遠高于一般人群[16]。高血壓會導致CVD發生風險顯著增加[17]，同時也可能限制VEGF抑制劑的治療效果，從而導致用藥劑量減少甚至治療停藥。既往一項研究顯示應用VEGF抑制劑的癌癥患者有25%～66%的死亡可歸咎于VEGF抑制劑相關的心臟毒性，如高血壓、動脈血栓栓塞和心肌梗死等事件[4]。

眾多研究和薈萃分析指出高血壓可能增加癌癥發生的風險，但內在的病理生理機制不甚清楚[18]。研究表明高血壓可能影響肝癌的發生及發展[19]，機制可能與高血壓患者氧化應激[20]和脂質過氧化[21]有關，這在肝癌的發病機制中也起著關鍵作用[22]。然而，其生物學機制仍存在爭議，目前尚不清楚。高血壓與癌癥之間是否存在因果關系尚不確定，因此需進行后續的研究來調查二者之間可能的內在聯系。此外，甲狀腺癌患者常合并甲狀腺功能亢進，常導致高血壓的發生風險增加[23]。本研究涉及的所有合并高血壓的癌癥患者中，高血壓Ⅲ級和心血管危險分層為高危及很高危心血管風險水平的占比明顯高于高血壓Ⅱ級、Ⅰ級及危險分層為低危或中危，其中很高危、高危、中危、低危風險的占比分別為85.7%、9.7%、3.9%和0.8%，以上提示癌癥患者合并高血壓有較高的CVD風險。一個可能原因是患有高血壓的癌癥患者本身合并其他CVD合并癥的比例較高，包括糖尿病、房顫和冠心病。另一個可能的原因是伴隨高血壓的癌癥患者存在多種危險因素，如糖耐量受損和血脂異常，既往報道發現這些因素也與癌癥發生風險顯著相關[24]。

根據目前診療建議，對于應用VEGF抑制劑治療的患者，血壓控制目標一般應<140/90 mm Hg，如果同時合并有糖尿病和/或慢性腎臟病則應<130/80 mm Hg[25]。然而，目前還無針對癌癥患者抗癌治療前高血壓管理的相關共識或指南。筆者的研究發現，在積極的抗癌治療之前，超過34%的患者血壓未達到推薦的SBP<140 mm Hg或DBP<90 mm Hg的目標，這可能是由于腫瘤科醫生對心血管風險評估的重要性認識不足，這一發現表明，癌癥患者CVD風險的評估和管理仍需優化。在本研究中，癌癥患者在住院期間有較高的CVD合并癥比例，尤其是合并高血壓的患者，血壓水平控制不達標也可能使癌癥患者的治療更加復雜[17]，這提示對癌癥患者血壓的管理需進一步細化。此外，本研究還表明，癌癥合并高血壓的患者有較高比例的心血管危險因素，包括糖尿病、血脂異常、高尿酸血癥和肌酐升高，而尿酸和肌酐水平的升高也是高血壓患者心血管風險的獨立危險因素[24]。因此，在化療前及化療期間應密切評估和關注血壓及其他CVD合并癥情況。

由于癌癥臨床試驗的進行通常排除有CVD史的患者，且大多數癌癥臨床試驗并未前瞻性地評估心臟狀況，也并未就CVD風險進行評估，因此，在真實世界中，治療前即存在心血管事件可能性的比例會更高。而高血壓、吸煙、血脂異常和胰島素抵抗等情況都會通過不同的作用機制引發動脈粥樣硬化，從而增加患者CVD的患病風險，同樣需得到關注及評估。醫療工作者需確定患者的心血管事件風險，從而指導精準治療，在藥物選擇方面納入個體化方法，尤其是對于需應用VEGF抑制劑治療的腫瘤患者，VEGF抑制劑的應用本身就存在可能導致心血管并發癥的風險，故對于未應用該類藥物前即存在上述合并癥的患者應更全面地進行評估，并且注意吸煙、飲酒和高血糖等可控因素的干預，從而避免心血管合并癥的發生以及由此導致的VEGF抑制劑應用劑量的減低甚至停藥，以期收到更好的腫瘤治療效果。

本研究有幾個局限性。首先，筆者無關于腫瘤病理學類型和分期的資料，這可能導致筆者納入部分無VEGF抑制劑適應證的患者。其次，心血管合并癥的確定基于病歷的診斷記錄，有可能低估合并癥的患病率。最后，數據來源為單中心且樣本量相對較小。

4 結論

綜上所述，具有潛在應用VEGF抑制劑適應證的甲狀腺癌和肝癌患者通常在啟動抗癌治療前已伴隨較高的CVD風險，其中高血壓、冠心病、房顫和心衰是合并率較高的合并癥，以高血壓最為常見。在高血壓患者中，分級為Ⅲ級和心血管風險水平分層為高危和很高危的患者所占比例最大。此外，相比不合并高血壓的癌癥患者，合并高血壓的癌癥患者有更高的CVD合并癥風險。然而，相當一部分患者未接受任何降壓治療，住院期間的血壓管理也未得到優化，這在未來可能限制VEGF抑制劑的使用或治療效果。因此文章建議腫瘤科醫生在治療患者的同時應重視CVD風險的評估和管理，并與心內科醫師緊密合作，共同建立健全腫瘤住院患者心血管合并癥及危險因素的管理策略，及時調整和完善治療方案，從而為該類患者預后的改善提供助力。