Mavacamten治療肥厚型心肌病的研究進展

藍慶肅 武鋒超 馬蘭虎 韓冰， 徐金 彭瑜 張鉦

(1.蘭州大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000； 2.蘭州大學第一醫院心臟中心，甘肅 蘭州 730000； 3.甘肅省心血管疾病重點實驗室，甘肅 蘭州 730000)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是由多種基因突變所致的常染色體顯性遺傳病，該病是青少年和運動員心臟性猝死的首要原因[1]。HCM被認為是常見的遺傳性心肌病，其發病率約為1:500[2]。現已證實有超過29個基因的1 500余種突變可引發HCM，這些基因絕大部分位于編碼肌節蛋白的基因上。在治療方面，由于該病機制不明，臨床用藥的選擇性差，藥物研究停滯不前，但分子靶向藥物mavacamten的出現使HCM的治療有了突破性的進展，開啟了HCM治療的新紀元。

1 引發HCM患者心肌收縮能力增強的分子機制

引發HCM的基因突變有多種，但以心臟型肌球蛋白結合蛋白C基因(MYBPC3)和心臟β-肌球蛋白重鏈基因(MYH7)最為常見，占所有HCM患者的50%，且至少占已發現先證者的75%，而其他HCM基因所占比例約為10%[3-4]，相關基因突變如何導致多種臨床和解剖表型，尤其是肥大，目前尚不可知[5]，下面以兩種最常見的基因突變為例，闡述HCM患者心肌收縮能力異常增強的可能機制。

β-肌球蛋白重鏈作為分子馬達，該蛋白可被胰蛋白酶分解為輕酶解肌球蛋白和重酶解肌球蛋白，而重酶解肌球蛋白可被木瓜蛋白酶分解為兩個球形的亞片斷(S1)和一個棒狀的亞片斷(S2)，該蛋白由MYH7所編碼。MYH7突變所致的HCM削弱了S1與S2之間的相互作用[6]，引起氨基酸異常，導致頭部相互作用模體(interacting-heads motif，IHM)無法形成，從而引起在收縮期可與肌動蛋白相互作用的肌球蛋白頭部總數的增加[6]，導致心肌收縮能力的增強。

MYBPC3可表達為心臟型肌球蛋白結合蛋白(cMyBP-C)，該蛋白主要參與收縮能力的調節。cMyBP-C的氨基端結構域可與肌球蛋白S2結合，而羧基端結構域可介導cMyBP-C與肌球蛋白及肌動蛋白的相互作用[7]。對于MYBPC3突變所致HCM的機制，可能有以下幾種解釋：(1)多數已知的MYBPC3突變(> 60%)是截斷突變，引起羧基端被截斷的cMyBP-C的生成，引發肌球蛋白和/或肌聯蛋白結合位點的缺乏[8]，進而導致細肌絲與粗肌絲之間運動失衡，干擾其舒縮功能；(2)突變的cMyBP-C對肌球蛋白S1的親和力減低，從而導致可參與肌肉收縮的S1增多，肌肉收縮能力增強[9]；(3)由于基因突變所致的異常截斷蛋白可被細胞內無義介導的信使RNA衰變或泛素-蛋白酶體系統清除，導致單倍機能不全的問題[10]。cMyBP-C的減少可引起肌球蛋白與肌動蛋白之間的距離減少，進而導致心肌收縮能力增強。

2 mavacamten的作用機制

肌球蛋白分解腺苷三磷酸(ATP)為肌肉收縮提供能量，但在HCM患者中ATP酶的活性明顯增高，降低肌球蛋白的ATP酶活性將改善心肌的總體收縮特性。通過研究肌球蛋白的化學-機械循環發現，S1釋放無機磷酸是限速步驟，另一個較為關鍵的步驟是腺苷二磷酸(ADP)的釋放，ADP由活動位上釋放后才能結合ATP，引發下一輪循環的產生。針對此分子機制，MYK461應運而生，初始被命名為MYK461，而后更名為mavacamten，現將mavacamten治療HCM的機制總結如下。

2.1 通過降低S1釋放無機磷酸抑制ATP酶活性及改善心肌能量代謝

2016年Green等[11]使用mavacamten以劑量依賴性方式降低ATP酶的活性，最大劑量的mavacamten使其ATP酶活性降低約90%，并且mavacamten對無機磷酸釋放的影響與劑量密切相關，但不減慢ADP的釋放。數據表明，mavacamten降低了肌球蛋白的強結合狀態時間與總循環時間之比，從而降低了肌力，并且遏止了心室肥大、心肌細胞紊亂和心肌纖維化的發展。以HCM小鼠為研究對象，給予mavacamten治療后發現疾病的進展減緩，并部分消退HCM老年小鼠心肌細胞的肥大。不僅如此，通過對比線粒體基因表達失調的水平發現，mavacamten還可降低線粒體基因的異常表達，從而改善心肌能量代謝。

2.2 影響ADP的釋放

在體外試驗中觀察到，ADP的釋放也受到了mavacamten的抑制，ADP的釋放速率減少了約50%，與未使用mavacamten的狀態相比，使用mavacamten的過程中發現，ADP結合狀態下肌球蛋白與肌動蛋白的結合率明顯降低[12]，這與2016年Green等[11]的研究結果不同。上文已知，ADP與肌球蛋白結合時，不能與ATP結合以開啟下一輪循環，體外試驗證明mavacamten可通過減少ADP的釋放引起可參與化學-機械循環的肌球蛋白減少，從而減弱心肌收縮能力。

2.3 穩定肌球蛋白的自抑制狀態

在肌肉松弛的過程中，肌球蛋白的ATP酶活性與肌動蛋白結合的能力被暫時禁止，肌球蛋白的S1及S2結構域功能暫時關閉[13]，此為心肌的“節能”措施，該狀態的動力學特點與超松弛狀態一致。研究顯示，mavacamten可通過穩定心肌β-肌球蛋白的超松弛狀態引起與肌動蛋白相互作用的頭部數量的減低，從而導致肌節收縮能力的減弱，并且通過電鏡發現mavacamten有利于肌球蛋白的折回結構狀態穩定，這可能是肌球蛋白的IHM[14]。肌肉中超松弛狀態的存在與粗肌絲中結構的強烈相關性表明IHM是這種抑制狀態的結構基礎[15]，因此mavacamten在發揮作用時可能通過促進IHM的形成而達到超松弛狀態，引起心肌收縮能力的減弱。

2.4 逆轉由于基因突變所引起的Ca2+敏感性增加

HCM的突變增加了ATP酶激活的Ca2+敏感性[16-17]，肌絲蛋白不同基因突變會增加Ca2+的敏感性，從而導致體內穩態的缺陷。通過使用mavacamten降低了肌鈣蛋白T R92Q或肌鈣蛋白I R145G突變所致的HCM對體外肌動球蛋白ATP酶調節的Ca2+敏感性，但未影響野生型肌鈣蛋白的調節。不僅如此，對收縮能力的影響，一方面可通過肌球蛋白運動水平的影響而介導，另一方面還可通過削弱由于細肌絲突變所致的Ca2+敏感性增加[18]。

3 mavacamten在治療HCM中的臨床研究

根據超聲心動圖測定的左室流出道(LVOT)與主動脈峰值壓力階差將HCM分為梗阻性、非梗阻性及隱匿梗阻性HCM[19]，體外試驗證明mavacamten可改善心肌過度收縮狀態，但面對復雜的病情變化是否能發揮作用尚不可知。

3.1 mavacamten在治療非梗阻性HCM中的研究進展

MAVERICK-HCM研究[20]的對象為有癥狀的非梗阻性HCM患者，通過給予非梗阻性HCM患者不同劑量的mavacamten和安慰劑，結果發現mavacamten組與安慰劑組對照顯示，N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)和心肌肌鈣蛋白I水平明顯降低，并且在大多數有癥狀的非梗阻性HCM患者中耐受性良好。此外，mavacamten在治療4周內導致NT-proBNP水平下降，治療與NT-proBNP和肌鈣蛋白I水平的顯著降低有關，提示心肌壁壓力的改善及心肌損傷的減輕。

3.2 mavacamten在治療梗阻性HCM中的研究進展

在PIONEER-HCM的Ⅱ期臨床試驗中，通過監測患者LVOT壓力階差觀察該藥對癥狀嚴重的梗阻性HCM患者的療效，結果顯示，LVOT壓力的下降程度與mavacamten的藥物濃度相關。不僅如此，兩組不同劑量的mavacamten也可對靜息及Valsava動作下的LVOT壓力階差有改善作用。此外，患者的峰值攝氧量(peak VO2，PVO2)和NYHA心功能分級也得到明顯改善[21]。EXPLORER-HCM是一項針對有臨床癥狀的梗阻性HCM[LVOT梯度≥50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)和NYHA Ⅱ～Ⅲ級]的雙盲、安慰劑對照和多中心的Ⅲ期臨床試驗，共納入來自13個國家共251例患者，按照1:1隨機分配進入mavacamten組(n=123)及安慰劑組(n=128)，使用該藥物(起始劑量5 mg)30周后進行為期8周的藥物洗脫期，其主要終點為PVO2提高≥1.5 mL/(kg·min)或更多，同時NYHA分級提高≥1級；或PVO2改善≥3.0 mL/(kg·min)或更多，而NYHA分級無惡化；次要終點則包括運動后LVOT壓力階差峰值水平、NYHA分級、PVO2、肺靜脈血氧分壓以及疾病特異性堪薩斯城心肌病患者生活質量量表(KCCQ-CSS)和HCM癥狀調查問卷氣促亞評分(HCMSQ-SoB)的改善。結果發現與安慰劑組相比，mavacamten組的PVO2明顯增加[mavacamten組vs安慰劑組：(1.40±3.10)mL/kg vs(-0.10±3.00)mL/kg，P<0.000 1]，且有34%患者的NYHA分級改善了1級，達到主要結局的患者數量較安慰劑組多2倍(mavacamten組vs安慰劑組：37% vs 17%)，LVOT壓力階差峰值水平下降[mavacamten組vs安慰劑組：(47±40)mm Hg vs(10±30)mm Hg，P<0.000 1]，KCCQ-CSS及HCMSQ-SoB也得到了明顯改善(KCCQ-CSS，mavacamten組vs安慰劑組：13.6±14.4 vs 4.2±13.7，P<0.000 1；HCMSQ-SoB，mavacamten組vs安慰劑組：-2.8±2.7 vs -0.9±2.4，P<0.000 1)[22]，同時對其中的部分患者行心臟磁共振成像發現，與安慰劑組相比，接受mavacamten治療患者的左心室質量指數降幅更大[mavacamten組vs安慰劑組：(-17.4±12.1)g/m2vs (-1.6±7.4) g/m2]，組間差異平均值為-15.8 g/m2(95%CI-22.6～-9.0，P<0.000 1)；mavacamten組的左心室心肌質量明顯減低[組間差異為-30.0 g(95%CI-43.3～-16.7，P<0.000 1)]；平均絕對細胞內心肌質量指數[(1-ECVF)×LV mass)/BSA]在mavacamten組下降[(-14.1±9.5)g/m2](注：ECVF：細胞外體積分數；LV mass：左心室質量；BSA：體表面積)，而安慰劑組無變化[(-1.0±6.5)g/m2]，組間差異平均值為-13.1 g/m2(95%CI-18.7～-7.5，P=0.000 2)；mavacamten組的最大左心房容積指數的降幅更大[組間平均差異為-10.3 mL/m2(95%CI-16.0～-4.6，P=0.000 4)]，但心肌纖維化和心肌收縮分數無變化，并且在上述有關心臟結構的影像學指標發生變化的同時，觀察到與心肌應激和損傷的血漿生物標志物水平的降低(如NT-proBNP與高敏肌鈣蛋白)。這些發現表明，即使是短期的mavacamten治療對梗阻性HCM患者的心臟結構也有良好的影響[23]。

心室壁壓力的改變是刺激NT-proBNP分泌的重要因素[24]，HCM患者血流動力學的改變可引起NT-proBNP水平升高，并且NT-proBNP水平的升高與HCM患者的預后不良有關[25]。通過使用mavacamten，無論對于何種類型的HCM，均能使NT-proBNP水平降低，并且與室間隔切除術相比，mavacamten降低NT-proBNP水平的幅度更大，具體見表1[20，22，26]。

表1 不同干預方式對HCM患者NT-proBNP的影響

4 安全性與耐受性

該藥的安全性和耐受性與安慰劑相近，在mavacamten組緊急治療中的不良事件一般較輕，而安慰劑組有1例患者發生猝死。在隨訪中，通過經胸超聲心動圖觀察患者左室射血分數(LVEF)的變化發現，共有9例患者(mavacamten組7例，安慰劑組2例)的 LVEF降低至<50%， 其中有5例患者(mavacamten組3例，安慰劑組2例)因LVEF減低而終止試驗，剩余的4例mavacamten組患者中，有3例患者經8周的藥物洗脫期后LVEF恢復至基線水平，但第4例患者經心房顫動射頻導管消融術時出現手術并發癥和LVEF的下降，LVEF在研究結束時尚未完全恢復，mavacamten組未見明顯的嚴重心力衰竭事件[22]，其主要不良反應是一過性的射血分數的減低。

5 總結

在mavacamten出現之前，HCM的治療只能通過非特異性的藥物及手術以改善癥狀及預防心臟性猝死的發生，這些療法在隨機試驗中并未顯示出結局獲益[27]。mavacamten的出現扭轉了這一被動局面，mavacamten可通過靶向影響肌球蛋白而導致ATP酶活性減低，在改善HCM的癥狀及體征的同時，還能阻止疾病的繼續進展，并且還能減低心臟室壁張力，改善心臟結構及減輕心臟損傷。mavacamten是HCM精準化治療的一大進步，開啟了HCM治療的新紀元。