枸櫞酸咖啡因對早產兒呼吸暫停的預防作用及其影響因素研究

董卓亞，姜林燕，葉朝輝

早產兒由于其胎齡不足，機體的各個系統尚未發育完全，易產生各種各樣的并發癥。其中早產兒呼吸暫停（AOP）是常見且嚴重的并發癥之一，主要由患兒神經系統發育不成熟、呼吸控制系統敏感性低等原因引起。反復持續發作的AOP可引發感染、呼吸衰竭和缺氧性腦損傷等嚴重并發癥[1]。若不采取及時有效的治療措施，很容易造成患兒中樞神經系統損傷及神經后遺癥，影響患兒遠期生存質量[2]?？Х纫蛞驯幻绹称匪幤繁O督管理局認證為治療胎齡＜34周AOP患兒的首選藥物[3]。本文就枸櫞酸咖啡因對AOP的預防作用及其影響因素進行研究，旨在為臨床提供更加合理的指導，保障患兒的用藥安全，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年10月于寧波市婦女兒童醫院治療的早產兒92例，均預防性使用枸櫞酸咖啡因。其中男46例，女46例；胎齡181～228 d；出生體質量0.67～2.00 kg。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）出生體質量1.000～2.499 kg；（2）胎齡＜33周；（3）呼吸費力，需要采用無創鼻塞持續氣道正壓通氣。排除標準：（1）存在嚴重呼吸窘迫綜合征；（2）總膽紅素＞340 mol/L；（3）存在嚴重先天性心臟病；（4）存在神經系統疾病、明顯先天性畸形；（5）低血糖、顱內出血及不配合治療者。

1.3 方法 入選患兒住院期間均預防性使用枸櫞酸咖啡因注射液（倍優諾，意大利凱西制藥公司，規格：1ml/20mg）興奮呼吸中樞。首次給予負荷量為20mg/kg，使用輸液泵，緩慢靜脈輸注30min，24h后以10mg/kg的劑量維持，靜脈輸注10min，每24 h給藥1次至矯正胎齡至34周，停藥或連續7d以上無呼吸暫停發作停藥。在治療過程中如果出現嚴重AOP，則應立即氣管插管機械通氣等處理。

1.4 觀察指標 記錄患兒AOP發生情況、血氧飽和度、心率、咖啡因血藥濃度（用藥7 d后監測谷濃度）等。預防效果判斷標準[4]：用藥期間患兒未發生AOP或發紺為有效，反之為無效。不良反應包括心動過速，血糖、電解質紊亂，易激惹、狂躁等精神異常，喂養不耐受等消化系統癥狀。AOP的診斷標準：呼吸停止持續時間超過20s，伴心率下降（＜100次/min）或出現發紺、肌張力低下、氧飽和度降低[3]。

1.5 統計方法 采用SPSS統計軟件對數據進行統計學分析，計量資料以均數±標準差表示，采用 檢驗；計數資料采用2檢驗。＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 預防效果分析 92例中67例未發生AOP（有效組），25例發生AOP（無效組）。兩組患兒性別、體質量、生后給藥時間、給藥體質量、用藥前心率、血藥濃度、用藥前血肌酐及用藥前ALT水平差異均無統計學意義（均＞0.05），胎齡、用藥前谷氨酸氨基轉移酶（AST）差異均有統計學意義（均＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組不良反應發生情況分析 8例患兒發生咖啡因有關不良反應，包括胃腸道反應3例，電解質紊亂3例，心動過速2例，神經反應1例，高血糖1例。其中2例患兒發生不止一種不良反應，包括1例胃腸道反應合并心動過速，1例患兒發生電解質紊亂合并心動過速。所有不良反應均在停藥后有所緩解，未見嚴重不良反應。

3 討論

AOP是目前新生兒重癥監護中面臨的主要臨床問題之一，如不進行及時處理，易引起腦損傷，甚至死亡[5]。目前臨床上治療AOP的方法主要包括應用持續氣道正壓通氣和甲基黃嘌呤類藥物（包括枸櫞酸咖啡因和氨茶堿）[6]。枸櫞酸咖啡因是一種非選擇性腺苷受體拮抗劑，具有較高的脂溶性，易透過機體血-腦屏障進入中樞發揮作用，且其治療窗寬、半衰期長、血藥濃度波動小、不良反應少、安全性高，已成為防治早產兒呼吸暫停的首選藥物。多項研究顯示，枸櫞酸咖啡因可減少患兒低氧血癥的發生；降低使用機械通氣的早產兒發生支氣管肺發育不良及需要治療的動脈導管未閉的患兒比例；提高機械通氣患兒撤機成功率，特別是提高超低出生體質量兒出生1周內的脫機成功率；降低拔管失敗率[7-8]。本研究結果顯示，預防性使用枸櫞酸咖啡因能有效減少AOP的發生率，有效率為72.83%。

臨床上對于AOP的發生機制仍未清楚，但隨著患兒矯正胎齡的增加，神經系統發育不斷完善，AOP的發生次數也隨之減少直至消失。患兒胎齡或體質量越小，AOP的臨床發生率越高。據報道，胎齡34～35周的早產兒僅有7%發生AOP，而胎齡26～27周、出生體質量低于1 000 g的超低出生體質量兒的發病率高達90%以上[9]。本研究結果顯示，兩組胎齡差異有統計學意義（＜0.05），這也進一步佐證了胎齡對AOP發生發展的重要作用。有文獻報道[10]在常規使用下，枸櫞酸咖啡因靜脈給藥30 min即可達有效血藥濃度5～25 g/ml，當血藥濃度低于50 g/ml時很少出現不良反應。本研究中有效組的血藥濃度范圍在0.86～28.29 g/ml，無效組血藥濃度范圍在2.70～14.73 g/ml；大部分患兒的血藥濃度在有效濃度范圍內，均低于不良反應發生的50 g/ml的血藥濃度。但遺憾的是，咖啡因血藥濃度水平與預防作用和不良反應發生率均未表現一定的相關性，這可能與樣本偏小有一定關系，有待進一步研究。咖啡因常規劑量使用，一般情況下無需進行常規的血藥濃度檢測[11]，但對于呼吸暫停頻發、出現不良反應癥狀的患兒可能需動態檢測血藥濃度，調整用藥劑量以達到更好的臨床療效。

綜上所述，預防性使用枸櫞酸咖啡因能有效減少AOP的發生率，治療效果顯著，且不良反應少，用藥安全性高。值得注意的是，患兒的胎齡可對咖啡因預防早產兒AOP的作用產生影響，胎齡越大預防作用效果越好。