12 073例奧沙利鉑用藥患者相關變態反應的發生特征及風險因素分析*

劉思源，郭代紅，孔祥豪，2，于承暄，朱雨

(1.中國人民解放軍總醫院醫療保障中心藥劑科，北京 100853；2.重慶醫科大學藥學院，重慶 400016)

變態反應是化療藥物常見的藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)，一般表現為輕微的皮膚癥狀，常常被忽視，但某些藥物引起的變態反應，如鉑類、紫杉烷類，不僅發生率較高，且嚴重變態反應(drug-induced anaphylaxis)占比較高，甚至危及患者生命[1-3]。奧沙利鉑屬于第3代鉑類化合物，通過抑制DNA和蛋白質合成，從而抑制腫瘤生長[4-5]，目前已成為治療結直腸癌和其他胃腸道腫瘤的主要藥物之一，此外，在胃癌和胰腺癌中的療效也得到證實[6-7]。隨著其臨床應用日益廣泛[8]，相關變態反應發生率隨之增高[9]。據文獻報道，奧沙利鉑相關變態反應發生率為8.9%～24.3%，嚴重變態反應發生率為1%～3%[1，10-12]，且具有潛在致命性[13-14]。變態反應已成為奧沙利鉑停藥的主要原因之一，間接影響患者預后[15]。但目前關于風險因素和預防用藥的研究結果并不一致[8，16-20]。本研究依托“臨床藥物不良事件主動監測與智能評估警示系統-Ⅱ”(active surveillance and assessment system of adverse drug events，ADE-ASAS-Ⅱ)[21]，篩選中國人民解放軍總醫院住院人群中發生奧沙利鉑相關變態反應的病例，深入分析發生特征，探究風險因素，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1數據來源 依托ADE-ASAS-Ⅱ與醫院信息系統(hospital information system，HIS)對接，回顧性監測總醫院2012年 1月1日—2019年12月31日期間所有使用奧沙利鉑的住院患者，經系統智能報警、雙人逐一甄別，確定陽性病例，對于有爭議的病例，提請專家做最終評判。根據陽性病例中患者的腫瘤類型(如結腸癌、直腸癌等)，于陰性用藥患者(用奧沙利鉑后未發生變態反應)中逐一提取對應腫瘤類型人群，再根據各類型的陽性病例數量，于對應人群中以1：4的比例進行隨機抽樣，抽樣時借助Excel中“RAND”函數，最后匯總所有抽樣人群，獲得對照組。

采用卡氏功能狀態評分標準[22](karnofsky performance status scale，KPS)評估患者健康狀態。正常，無癥狀和體征為100分；能進行正常活動，有輕微癥狀和體征為90分；勉強進行正常活動，有一些癥狀或體征為80分；生活能自理，但不能維持正常生活和工作為70分；生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助為60分；常需要人照料為50分；生活不能自理，需要特別照顧和幫助為40分；生活嚴重不能自理為30分；病重，需要住院和積極的支持治療為20分；重危，臨近死亡為10分；死亡為0分。

1.2判定標準 參照我國《藥品不良反應報告和監測管理辦法》，判定評價結果為“肯定”“很可能”“可能”的為陽性病例。人工評價時對用藥后僅表現為惡心、嘔吐、腹瀉的病例予以剔除，因其由變態反應導致的可能性較小。

結合患者病史和用藥情況，用藥后發生以下任一臨床癥狀即判定為發生變態反應[23]：①皮膚癥狀(潮紅、血管性水腫等)；②呼吸癥狀(呼吸困難、胸悶等)；③喉部癥狀(發緊、水腫等)；④心血管癥狀(心動過速、低血壓等)；⑤胃腸道癥狀(惡心、嘔吐等)；⑥神經肌肉癥狀(頭痛、意識喪失等)；⑦全身癥狀(發熱、寒戰)。其中一般變態反應大多為局部反應或僅累及一個系統，癥狀較輕微，如皮疹、瘙癢等皮膚癥狀。但有的變態反應可累及多個系統，發展迅速，癥狀較為嚴重，根據《嚴重變態反應急救指南》推薦意見[24]，判定嚴重變態反應病例并進行嚴重程度分級：接觸可疑致敏藥物后，①皮膚系統癥狀和胃腸系統癥狀同時出現，判定為Ⅰ級。②出現明顯呼吸系統癥狀或血壓下降判定為Ⅱ級。③出現以下任一癥狀：神志不清、嗜睡、意識喪失、嚴重的支氣管痙攣和(或)喉頭水腫、發紺、重度血壓下降(收縮壓<80 mmHg或比基礎值下降>40%)、大小便失禁等，判定為Ⅲ級。④發生心跳和(或)呼吸驟停，判定為Ⅳ級。

2 結果

2.1人群基本信息 經系統篩選和人工甄別，12 073例(41 495例次)奧沙利鉑用藥患者中，各項信息齊全的變態反應陽性病例為94例(105例次)；關聯性評價為“肯定”11例(11.70%)，“很可能”64例(68.09%)，“可能”19例(20.21%)；其中嚴重過敏53例(56.38%)，其中Ⅰ級3例，Ⅱ級43例，Ⅲ級7例。比較陽性組與對照組、嚴重組與一般組各項信息，結果顯示，嚴重組的女性比例(56.60%)高于一般組(29.27%)，P=0.008；陽性組的年齡(59.55歲)比對照組(61.96歲)小(P=0.046)；其他基本信息，如過敏史、合并高血壓等，各組間無顯著差異。陽性組和對照組共有470例，52.13%發生腫瘤轉移，各組中均以肝轉移頻次最高。陽性組中發生腫瘤轉移病例的占比(68.09%)顯著高于對照組(48.14%)，P=0.001；其他轉移情況在各組間差異無統計學意義，見表1。

2.2陽性患者用藥情況 陽性組中，發生變態反應療程的中位劑量為200 mg，中位累積劑量為900 mg；有奧沙利鉑化療間斷的病例占比為36.17%、間斷時間中位數為12.5個月、聯用單克隆抗體類藥物的病例占比為27.66%，均顯著高于對照組(P<0.05)；預防給藥病例占比為40.43%，主要藥物為地塞米松，最高劑量10 mg。化療方案以XELOX方案(38例，40.43%)和FOLFOX方案(15例，15.96%)為主。嚴重組和一般組間的各項信息均差異無統計學意義，見表2。

2.3變態反應臨床表現 一般組中，主要累及皮膚系統，共涉及臨床表現81頻次。嚴重組中，累及系統以呼吸系統為主，皮膚系統次之，共涉及臨床表現186頻次，主要有喘憋(24例，12.90%)、胸悶(21例，11.29%)、潮紅(12例，6.45%)，見表3。

2.4變態反應發生情況 發生變態反應的中位周期為第6周期，最長周期為第16周期，第8周期例數(17例)最多，第1周期(15例)和第2周期(12例)次之，其中第2周期和第8周期中的嚴重反應占比最多，分別達到83.33%和70.59%，見圖1。有化療間斷的34例陽性患者中，16例(47.06%)發生于間斷后第2周期，見圖2。

用藥過程中發生的變態反應占比74.47%，其中嚴重反應占比67.14%，顯著高于用藥后24 h內的嚴重反應占比(25.00%)(P<0.001)。發生過敏后，采取抗過敏對癥治療的有85例(90.43%)；嚴重組全部予以對癥治療，涉及用藥104頻次，主要有地塞米松(46例，44.23%)、苯海拉明(30例，28.85%)、異丙嗪(16例，15.38%)，腎上腺素僅有2例；一般組中，32例(78.05%)予以對癥治療，涉及用藥56頻次，主要有地塞米松(24例，42.86%)、苯海拉明(18例，32.14%)、氯雷他定(9例，16.07%)。所有患者經對癥治療、停藥或降低滴注速度等措施后均好轉。見表4。

表1 人群基本信息

表2 組間用藥情況比較

2.5再激發情況 發生變態反應后，50%患者因過敏而停藥(其中22例給予了預防用藥)，18.09%因其他原因(如療程結束、其他ADR等)停藥；42.55%(40例)再次使用奧沙利鉑的患者當中，有11例(27.50%)再次出現過敏且其中預防給藥占比較高(63.64%)，而其他29例中未預防給藥的占比更高(65.52%)。40例再激發病例中，預防組和未預防組的發生率差異無統計學意義(P=0.153)。見表5。

2.6風險因素分析 陽性組和對照組的單因素比較發現，年輕、有腫瘤轉移、有化療間斷和聯用單抗為風險因素(P<0.05)，將其納入多因素邏輯回歸，結果顯示，有腫瘤轉移為獨立風險因素(OR)1.864，95%CI(1.100，3.159)，見圖3。

3 討論

3.1發生周期分布及用藥方案 經組間比較，并未發現單次劑量、累積劑量的顯著差異，與相關文獻結果基本一致[8，17，25-28]。發生中位周期為第6周期，周期范圍1～16，也與文獻報道結果基本一致[1，8，11，16-18，25-31]。大多研究中只有多次用藥后的一個發生高峰期，但本研究中，發現兩個高峰期(初始治療和多次用藥后)，有相關研究得到類似結果[1，13，32]，這可能與奧沙利鉑相關變態反應存在多種機制有關，也可能與鉑類間交叉過敏有關，有待進一步研究。此外，有化療間斷的陽性患者中，47.06%發生于間斷后再次用藥的第2周期。MORI等[12]的研究結果也顯示，發生于間斷后再次用藥的第2或第3周期的占比高達84%。因此，臨床應重點關注高發時期，用藥前做好充分預防，密切關注患者癥狀，及時采取措施。

表3 陽性病例累及系統及臨床表現

圖1 變態反應發生周期

圖2 有化療間斷患者的發生周期

本研究獲得的陽性病例中，變態反應多發生在用藥過程中，并經停藥和對癥治療后均好轉，提示患者基礎疾病和聯用抗腫瘤藥物等的因果關聯性相對較小。陽性病例中，XELOX和XELOX+貝伐珠單抗兩種方案的嚴重程度差異無統計意義。FOLFOX和FOLFOX+西妥昔單抗兩種方案的嚴重程度也差異無統計學意義。可見，聯用單抗可能對變態反應的嚴重程度影響較小。但比較陽性組和對照組間聯用單抗情況時，單因素結果顯示其為風險因素，而多因素結果中風險信號消失。有相關研究報道[16，33-34]，奧沙利鉑相關變態反應與化療方案無關，與聯用貝伐珠單抗無關。

3.2變態反應臨床表現和發生機制 本研究中，74.47%變態反應屬于急性發作。一般組中，累及皮膚系統占比最多。而嚴重組中，累及呼吸系統最多，皮膚系統次之，與文獻報道基本一致[25，27]；心血管系統累及較少，但癥狀較為嚴重且表現多樣。根據以上特征，奧沙利鉑相關變態反應與IgE介導的I型變態反應特征最為吻合，與文獻報道一致[1，35]。還有少部分患者僅表現為寒戰、發熱，這些反應可能由非免疫機制介導，可能與細胞因子風暴有關[36-37]。

表4 變態反應發生情況

表5 發生過敏后再激發情況

圖3 多因素邏輯回歸結果

3.3停藥與再激發情況 陽性患者中，50%因過敏而停藥，與相關文獻報道的21%～58%基本一致[1，26]。本研究的停藥患者中，有18例僅發生一般變態反應，臨床為避免其進一步發展，也采取了停藥措施，顯示出變態反應在一定程度上影響著奧沙利鉑的臨床使用。

再激發患者中，27.50%再次出現變態反應。據報道，在充分預防情況下，再激發后變態反應發生率為28.6%～83.0%[11，13，17-18，20，25-26，38]。鑒于再激發后的高發生率，對于陽性患者，應在評估患者確有必要再次用藥后，在充分預防的前提下給藥并予以密切關注。

3.4預防給藥效果分析 本次研究結果顯示，預防給藥效果并不顯著。文獻報道預防給藥效果以及預防方案仍存在爭議。KIDERA等[34]就大劑量地塞米松對于奧沙利鉑相關變態反應的預防效果進行了研究，對比常規預防方案(地塞米松8 mg)與加強預防方案(地塞米松20 mg)，結果顯示加強方案不僅降低了發生率(7%和20%)，還延長了中位周期(12和9)，同時并未出現大劑量激素相關的ADR。其他研究結果也顯示預防給藥效果良好[20]，但尚無標準的預防給藥方案[28]。然而在有些研究中并未發現預防給藥的顯著效果[16，18]。KIM等[29]研究顯示，預防用地塞米松少于20 mg反而為風險因素。本研究中，地塞米松最大劑量僅為10 mg，效果不顯著可能與劑量較小有關，仍需進一步探究。

3.5風險因素分析 比較嚴重組和一般組，發現女性的嚴重程度更高，與CHAY等[39]的結果一致。還有研究顯示女性為奧沙利鉑相關變態反應的風險因素[16-17，38]，這可能與女性對鉑類制劑的敏感性較高有關[17]。

比較陽性組與對照組，發現年輕、腫瘤轉移、化療間斷、聯用單抗為風險因素，其中腫瘤轉移為獨立風險因素[OR1.864，95%CI(1.100，3.159)]。陽性組人群較為年輕，與文獻結果一致[38]。化療間斷為風險因素，與文獻報道一致[12，38]。MORI等[12]研究，在超過6個奧沙利鉑用藥周期的患者中，有無化療間斷的變態反應發生率分別為41.0% 和20.6%，化療間斷為獨立風險因素。臨床應重點關注高風險人群，提前做好預防措施，減輕變態反應危害。

4 結束語

本研究針對奧沙利鉑相關變態反應開展了大樣本真實世界研究，綜合分析了ADR發生特征，結果顯示陽性患者的中斷治療比例高、有兩個高發時期、女性和腫瘤轉移為高風險人群，對于臨床早期識別重點人群、預防給藥以減少ADR發生具有可靠的參考價值。