頭孢他啶阿維巴坦治療革蘭陰性菌感染的快速衛生技術評估*

傅源源，陳平鈺，房文通，周穎，張吉，鄒穎

(1.江蘇省人民醫院藥學部，南京 210029；2.中國藥科大學國際醫藥商學院，南京 211198)

細菌耐藥目前已成為全球重大公共衛生問題之一，據統計美國每年因耐藥菌導致的感染超過280萬人次及導致3.5萬例患者死亡[1]。我國細菌耐藥監測網報道2014—2019年5年間革蘭陰性菌(Gram-negative bacterial，GNB)所占比例為70.3%～71.5%，以革蘭陰性桿菌為代表的細菌檢出率呈上升趨勢，尤其是肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類的耐藥率在不斷升高[2]。革蘭陰性菌可在抗生素誘導下發生基因突變或通過其他細菌的質粒、轉座子等獲得耐藥基因，耐碳青霉烯腸桿菌(carbapenem-resistant enterobacteriaceae，CRE)的出現對臨床抗感染治療提出了新的挑戰。頭孢他啶阿維巴坦(ceftazidime-avibactam，CAZ-AVI)是新型β-內酰胺類抗生素-β-內酰胺酶抑制劑復方制劑，可有效抑制超廣譜β-內酰胺酶(extended spectrumbeta lactamase，ESBL酶)、肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(klebsiella pneumoniae carbapenemase，KPC酶)、OXA-48酶及AmpC酶在內的β-內酰胺酶，但不能抑制金屬β-內酰胺酶。頭孢他啶阿維巴坦于2015年2月獲美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，用于治療復雜尿路感染(包括腎盂腎炎)(complicated urinary tract infections，cUTIs)、醫院獲得性肺炎(hospital-acquired pneumonia，HAP)、呼吸機相關性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)、與甲硝唑聯合用于復雜腹腔感染(complicated intra-abdominal infections，cIAIs)，也可用于在治療方案選擇有限的多重耐藥革蘭陰性菌如肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌等引起的感染[3]。頭孢他啶阿維巴坦于2019年在我國上市，因其上市時間較短、臨床使用經驗不多，且目前尚未進入國家醫療保險(醫保)目錄，在進行衛生政策決策時缺乏相關依據。

快速衛生技術評估(rapid health technology assessment，rHTA)作為一種快速決策工具，通過簡化衛生技術評估/系統評價方法和流程來評估藥物的有效性、安全性和經濟性，相對高效的對現有循證依據進行梳理和分析，為決策者提供科學的信息支持[4-5]。同時，因頭孢他啶阿維巴坦在國外上市較早，已經積累了一定的臨床研究和Meta分析等二次文獻研究、經濟學研究，具備了開展快速評估的證據基礎。因此本研究采用快速衛生技術評估的方法對頭孢他啶阿維巴坦治療革蘭陰性菌感染的有效性、安全性、經濟性進行綜合評價，為政策制定者在如基本藥物目錄、醫療保險藥品報銷目錄的遴選、藥品價格的談判等決策中以及臨床用藥的選擇上提供一定的循證依據。

1 資料與方法

1.1納入標準與排除標準

1.1.1納入標準 研究人群(P)：革蘭陰性菌感染患者，包括復雜性尿路感染、復雜性腹腔感染、醫院獲得性肺炎、血流感染等。干預措施(I)：頭孢他啶阿維巴坦或以頭孢他啶阿維巴坦為基礎的治療方案。對照措施(C)：治療革蘭陰性菌感染的其他抗菌藥物，如碳青霉烯類、多黏菌素E、替加環素等，單用或聯用；最佳治療方案是指針對cUTIs與cIAIs首選以美羅培南、亞胺培南、多利培南、多粘菌素E、替加環素為主的藥物聯合治療方案。結局指標(O)：①有效性指標，如臨床治愈率，包括微生物學改良意向治療 (microbologically modified intent-to-treat，mMITT)人群、改良意向治療(modified intent-to-treat，MITT)人群、臨床可評價(clinically evaluable，CE)人群、微生物可評價(microbiological evaluable，ME)人群、擴展微生物可評價(extended microbiologically evaluable，EME)人群分別在治療試驗(test of cure，TOC)、治療結束(end of therapy，EOT)和晚期隨訪(late follow up，LFU)訪視時的臨床治愈率；微生物清除率，包括mMITT、ME和EME人群分別在TOC、EOT、LFU訪視時的細菌清除率；死亡率等。②安全性指標，包括不良事件、嚴重不良事件、死亡等。③經濟學指標，包括健康產出指標如生存年數(LYs)、質量調整生命年(QALY)，結局指標如增量成本效果比(ICER)。研究類型(S)：既往發表的衛生經濟技術評估報告、系統評價與Meta分析、藥物經濟學研究。

1.1.2排除標準 患者年齡<18歲；重復發表的文獻；研究類型不符合的文獻；非英文或中文文獻；無法獲得全文或進行數據提取的摘要。

1.2檢索策略 計算機檢索Pubmed、the Cochrane Library、中國知網(CNKI)、萬方數據庫(WanFang)、重慶維普(VIP) 數據庫及英國約克大學評述與傳播中心(Centre for Reviews and Dissemination，CRD)、國際衛生技術評估機構網絡(International Network of Agencies for Health Technology Assessment，INAHTA)、加拿大藥物衛生技術局(Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH)、衛生技術評估國際聯盟(Health Technology Assessment international，HTAi)、英國國家健康與臨床卓越研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE) 網站；以“Ceftazidime-avibactam”為檢索詞在Cochrane Library進行檢索；同時以“Ceftazidime-avibactam”為檢索詞在CRD、INAHTA、CADTH、HTAi、NICE網站檢索HTA報告。以(ceftazidime/avibactam) AND (systematic review OR meta analysis OR cost or economic)作為檢索式在Pubmed中進行全文檢索；以(頭孢他啶阿維巴坦)and (系統評價 or 薈萃分析 or Meta分析) or (成本 or 經濟 or 費用)作為檢索式在中文數據庫中進行全文檢索。檢索時限均從建庫至2021年5月20日。語言限定為中文和英文。

1.3文獻篩選與數據提取 采用預先設計的表格，由1名研究者(FYY)獨立閱讀文獻標題和摘要進行初篩并對納入的研究進行數據提取；另1名研究者(ZY)對初篩結果閱讀全文復篩，對文獻篩選和數據提取進行核對。如2名研究者意見不一致則與第3名研究者(FWT)進行討論決定。對同一研究組發表的不同版本的系統評價/Meta分析等，僅納入最新的版本。排除會議摘要、重復發表、無法獲取全文的研究、非臨床研究等。數據提取內容包括研究發表時間、患者人群、干預措施、對照措施，納入原始研究的類型、研究個數、患者例數、定量分析類型，結局指標及效應量等。對于經濟學研究，提取信息還包括研究視角、模型選擇、研究時限、健康產出指標、結局指標等。

1.4質量評價 由2名研究者(FYY，CPY)獨立對納入研究進行質量評價。系統評價/Meta分析采用AMSTAR(Assessment of Multiple Systematic Reviews)量表評估，對11個條目進行打分，其中“完整報告”記1分，“部分報告”記0.5分，“未報告”記0分，文獻評分0～4分為低質量，5～8分為中等質量，9～11分為高質量[6-7]。經濟學研究采用CHEERS(Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards)量表評估，根據條目要求判斷是否符合標準，符合為“是”，不符合為“否”，最終根據“是”所占百分比評價文獻質量高低，其中標準符合率<50%為低質量，50%～75%為中等質量，75%～100%為較高質量文獻[8-9]。

1.5證據分析 對于納入研究的系統評價/Meta分析、經濟學研究和HTA報告，采用描述性評價和分析方式對研究結論進行分類和總結。

2 結果

2.1文獻檢索結果 通過檢索初步得到文獻147篇，查重后進行閱讀標題和摘要初篩得到45篇文獻，進一步閱讀全文進行復篩，最終納入15篇文獻，其中10篇為系統評價/Meta分析，4篇為藥物經濟學研究，1篇為系統評價/Meta分析合并藥物經濟學研究。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2納入文獻的基本特征與質量評價 納入的10篇系統評價/Meta分析中，英文文獻8篇[10-13，15-18]，中文文獻2篇[19-20]；1篇系統評價/Meta分析合并經濟學研究[14]及4篇經濟學研究[21-24]均為英文文獻。系統評價/Meta分析文獻基本特征見表1。經濟學研究基本特征見表2。對頭孢他啶阿維巴坦的安全性、有效性的系統評價/Meta分析采用AMSTAR量表進行質量評價，評分為8～10分，總體質量較好。對經濟學研究采用CHEERS量表進行質量評價，總體質量良好，見圖2。

2.3有效性評價

2.3.1根據感染部位分類 ①復雜尿路感染cUTI。在腸桿菌導致的復雜尿路感染患者(包括急性腎盂腎炎)中，使用頭孢他啶阿維巴坦組與碳青霉烯組比較臨床治愈率、微生物清除率差異無統計學意義[15]。ZHONG等[16]研究顯示cUTIs亞組中頭孢他啶阿維巴坦組微生物清除率優于其他抗生素組(最佳治療方案)，差異有統計學意義[RR=1.13，95%CI(1.05，1.21)，I2=43.6%]。ZHANG等[17]研究顯示臨床治愈率頭孢他啶阿維巴坦與其他抗生素組(最佳治療方案)比較差異無統計學意義；而微生物清除率mMITT-LFU亞組[OR=1.58，95%CI(1.26，1.97)，P<0.000 1]、ME-TOC亞組[OR=1.61，95%CI(1.10，2.38)，P=0.02]、ME-LFU亞組[OR=1.56，95%CI(1.09，2.23)，P=0.02]、EME-TOC亞組[OR=2.15，95%CI(1.08，4.27)，P=0.03]、EME-LFU亞組[OR=1.75，95%CI(1.33，2.29)，P<0.000 1]頭孢他啶阿維巴坦明顯高于對照組，差異有統計學意義。STERNBACH等[18]研究TOC亞組[RR=1.14，95%CI(1.0，1.29)，I2=51%，P=0.05]、LFU亞組[RR=1.14，95%CI(1.0，1.29)，I2=51%，P=0.05]頭孢他啶阿維巴坦微生物清除率明顯高于其他抗生素組(最佳治療方案)，差異有統計學意義。

②復雜腹腔感染CIAIs。復雜腹腔感染CIAIs患者使用頭孢他啶阿維巴坦與其他抗生素組(最佳治療方案)比較，臨床治愈率、微生物清除率無顯著性差異[17]；臨床治愈率MITT-EOT亞組頭孢他啶阿維巴坦明顯低于聯合治療方案組，差異有統計學意義[OR=0.64，95%CI(0.42，0.97)，P=0.04][12]。岑菁等[19]研究顯示對于腹腔感染的部分人群(主要是微生物學改良意向治療人群mMITT)臨床治愈率TOC亞組[OR=0.72，95%CI(0.52，0.99，P=0.04]、EOT亞組[OR=0.56，95%CI(0.38，0.82)，P=0.003]及微生物清除率TOC亞組[OR=0.72，95%CI(0.52，0.99)，P=0.04]、EOT亞組[OR=0.57，95%CI(0.38，0.84)，P=0.005]美羅培南組均優于頭孢他啶阿維巴坦聯合甲硝唑組，差異有統計學意義。

表1 納入系統評價/Meta分析文獻基本特征

表2 納入經濟學研究基本特征

圖2 基于CHEERS的文獻質量評價結果

③醫院獲得性肺炎。醫院獲得性肺炎患者使用頭孢他啶阿維巴坦與其他抗生素組(最佳治療方案)比較，死亡率臨床治愈率、微生物清除率差異無統計學意義[18]。

④血流感染。血流感染頭孢他啶阿維巴坦組臨床治愈率明顯優于與其他抗生素組(最佳治療方案)，差異有統計學意義[RR=2.11，95%CI(1.54，2.88)，I2=0][16]。

2.3.2根據致病菌分類 ①GNB導致的感染。頭孢他啶阿維巴坦組與其他抗生素組(最佳治療方案)比較臨床治愈率、微生物清除率、死亡率差異無統計學意義[16，20]。而mMITT-EOT亞組[RR=0.95，95%CI(0.92，0.98)，P=0.005]臨床治愈率劣于其他抗生素組(最佳治療方案)，差異有統計學意義。mMITT-LFU亞組[RR=1.12，95%CI(1.01，1.23)，P=0.03]微生物清除率高于其他抗生素組(最佳治療方案)，差異有統計學意義[20]。

②產ESBL/AmpC腸桿菌導致的感染。頭孢他啶阿維巴坦與碳青霉烯類比較，臨床有效率、微生物清除率差異無統計學意義[10，14]；但對于頭孢他啶耐藥腸桿菌，頭孢他啶阿維巴坦微生物清除率優于碳青霉烯類，差異有統計學意義[RR=1.21，95%CI(1.07，1.37)，P=0.003，I2=3.5%][10]。對于培養結果為產ESBL酶腸桿菌的復雜尿路感染患者，使用頭孢他啶阿維巴坦臨床治愈率高于其他抗生素組(最佳治療方案)(CAZ-AVI 82%vsBAT 64%)；復雜腹腔感染患者使用頭孢他啶阿維巴坦臨床治愈率高于其他抗生素組(最佳治療方案)(CAZ-AVI 89%vsBAT 45%)[13]。

③MDR-GNB導致的感染。CRE、CRPa導致的感染，頭孢他啶阿維巴坦單藥治療組與頭孢他啶阿維巴坦聯合治療組比較，死亡率、微生物清除率差異無統計學意義[11-12]；與其他抗生素組(最佳治療方案)比較，單藥治療組[OR=0.68，95%CI(0.48，0.98]及聯合治療組[OR=0.66，95%CI(0.48，0.89)]全因死亡率明顯較低，差異有統計學意義[11]。ZHONG等[16]研究顯示CRE亞組中頭孢他啶阿維巴坦組臨床治愈率優于其他抗生素組(最佳治療方案)，差異有統計學意義[RR=1.61，95%CI(1.13，2.29)；I2=61.7%]；死亡率明顯低于其他抗生素治療組，差異有統計學意義[RR=0.29，95%CI(0.13，0.63)；I2=0%]。CRPa導致的復雜尿路感染患者使用頭孢他啶阿維巴坦微生物清除率高于其他抗生素組(最佳治療方案)(CAZ-AVI 79%vsBAT 60%)；復雜腹腔感染患者使用頭孢他啶阿維巴坦臨床治愈率、微生物清除率與其他抗生素組(最佳治療方案)相當(CAZ-AVI 100%vsBAT 100%)[13]。

2.4安全性 納入的6篇系統評價/Meta分析顯示頭孢他啶阿維巴坦與對照組比較不良事件[15-18，20]、嚴重不良事件[15-17，19]、死亡率[15-17，19]差異無統計學意義。STERNBACH等[18]研究顯示頭孢他啶阿維巴坦嚴重不良事件發生率高于其他抗生素組(最佳治療方案)，差異有統計學意義[RR=1.24，95%CI(1.00，1.54)，P=0.05，I2=0%]，其中復雜腹腔感染亞組因不良事件停藥[RR=2.11，95%CI(1.00，4.44)，P=0.05，I2=0%]、胃腸道不良事件[RR=1.61，95%CI(1.31，1.97)，P=0.01，I2=31%]肌酐升高[RR=3.00，95%CI(1.09，8.20)，P=0.03，I2=0%]頭孢他啶阿維巴坦均顯著高于其他抗生素組(最佳治療方案)，差異有統計學意義。CENG等[19]研究顯示腹腔感染患者不良事件發生率頭孢他啶阿維巴坦高于美羅培南，差異有統計學意義[OR=1.24，95%CI(1.02，1.51)，P=0.03]。YAN等[20]研究顯示嚴重不良事件發生率頭孢他啶阿維巴坦高于其他抗生素組(最佳治療方案)，差異有統計學意義[RR=1.12，95%CI(1.01，1.23)，P=0.04]。

2.5經濟性 本文共納入5項經濟性研究[14，21-24]，均對頭孢他啶阿維巴坦進行了成本效果分析，3項研究為基于患者個體水平研究模型，1項為決策分析結合Markov模型，1項為決策分析模型。采用生存年數(LYs)、質量調整生命年(QALY)作為健康產出指標，增量成本效果比(ICER)作為結局指標。TICHY等[21]研究顯示從意大利醫療機構和醫保支付方角度，醫院獲得性肺炎患者使用頭孢他啶阿維巴坦治療與美羅培南比較，臨床治愈率更高、住院時間更短、獲得更多LYs和更多QALYs，ICER小于意愿支付閾值。NGUYEN等[14]研究顯示從荷蘭衛生體系視角，復雜腹腔感染患者使用頭孢他啶阿維巴坦治療與美羅培南比較可多獲得LYs，在意愿支付閾值內，更具經濟性。SIMON等[22]研究顯示在美國衛生體系角度，CRE導致的肺炎或菌血癥患者在使用頭孢他啶阿維巴坦為基礎的治療方案與多黏菌素E為基礎的治療方案比較可獲得更多QALYs，在意愿支付閾值內使用頭孢他啶阿維巴坦更具經濟成本效果優勢。KONGNAKORN等[23-24]研究顯示從意大利公共衛生體系角度，復雜尿路感染患者使用頭孢他啶阿維巴坦與亞胺培南西司他丁比較臨床治愈率更高、住院時間縮短、QALYs增加，ICER為8039/QALY；復雜腹腔感染患者使用頭孢他啶阿維巴坦與頭孢洛扎他唑巴坦比較，臨床治愈率更高、住院時間縮短、QALYs 增加，ICER為4099/QALY，與美羅培南比較臨床治愈率更高、住院時間縮短、QALYs增加，ICER為15 574/QALY，在30 000/QALY的意愿支付閾值內頭孢他啶阿維巴坦更具經濟性。具體見表3。

3 討論

本次循證評價通過嚴格的檢索和限定，所納入的有效性、安全性研究大部分為系統評價和Meta分析，AMSTAR評分較高，保證了研究結果的可靠性，減少了偏倚因素。11篇系統評價/Meta分析頭孢他啶阿維巴坦的有效性結論較為一致，本次研究顯示對于產ESBL腸桿菌的輕中度復雜尿路感染和復雜腹腔感染，頭孢他啶阿維巴坦是替代碳青霉烯的較優選擇，對于產KPC酶的CRE導致的感染，頭孢他啶阿維巴坦可降低死亡率；對于多重耐藥銅綠假單胞菌引起的復雜尿路感染有較好的微生物清除作用；血流感染也顯示較好的臨床療效；但對于醫院獲得性肺炎的療效不優于其他抗菌藥物。《2021美國感染病學會IDSA對于產ESBL酶腸桿菌、耐碳青霉烯腸桿菌、難治性銅綠假單胞菌治療指南》也推薦CRE導致的腎盂腎炎及復雜尿路感染、難治性銅綠假單胞菌導致的單純性膀胱炎等可使用頭孢他啶阿維巴坦進行治療[1]。從安全性的角度出發，頭孢他啶阿維巴坦與其他治療藥物比較死亡率沒有顯著性差異，但不良事件發生率較高，尤其在腹腔感染患者中胃腸道反應、肌酐升高、因不良事件停藥的發生率明顯高于對照組，因此在使用過程中應注意對該類患者進行監護。從經濟學角度來看，所納入的經濟學研究按CHEERS量表進行評估，質量較高，顯示頭孢他啶阿維巴坦具有較好的經濟性，但所納入文獻均為歐美國家的研究，缺乏中國人群研究，受國情、醫保政策、研究方式、研究視角等因素可能與國外存在較大差異，建議開展相關的經濟性評價。

本研究存在一定的局限性：①本研究為快速衛生技術評估，對納入的研究以定性分析為主，結果具有一定的局限性。②納入研究盡管大部分為系統評價/Meta分析，但部分原始研究數量較少(小于10)，無法評價所納入研究的發表偏倚。③部分納入研究局限于特定致病菌或特定部位的感染，外推性不強。④安全性、有效性結果的定義在不同研究中有所不同，不能評估潛在相關的結果。⑤本研究語言限制為中文和英文。⑥頭孢他啶阿維巴坦在我國上市時間較短，尚無中國人群的藥物經濟學評價。

表3 經濟學研究基本結果

綜上所述，頭孢他啶阿維巴坦治療革蘭陰性菌感染有較好的有效性、安全性和經濟性，但經濟學研究主要在歐美國家開展，很有必要開展我國的經濟學評價，為醫保決策與臨床藥物遴選提供一定的循證依據。