奧馬珠單抗在過敏性哮喘中對哮喘和致敏的作用*

毛雅，丁美，梁慧玲，董翔，劉光輝

(武漢大學中南醫院過敏反應科，武漢 430071)

近年來，過敏性疾病的發病率顯著升高，有文獻報道目前美國速發型變態反應的終生患病率估計為0.05%～2%，在歐洲約為3%[1]。盡管過敏性疾病遠不如心腦血管疾病那樣兇險致命，但也對患病人群的生活造成了巨大的影響，這些影響體現在降低工作和學習效率以及睡眠質量等諸多方面。臨床上常見的過敏性疾病包括過敏性哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、過敏性皮膚疾病等[2]。支氣管哮喘是一種發生于下呼吸道的慢性氣道炎癥性疾病，其發病過程中有嗜酸粒細胞、肥大細胞、氣道上皮細胞等多種細胞及成分參與，基本特征為氣道高反應性，發作時表現為胸悶、喘息、咳嗽等。過敏性哮喘是支氣管哮喘中的一種重要表型，是由IgE介導的I型過敏性疾病，指南提出支氣管哮喘中有60%～80%為過敏性哮喘[3]。明確的過敏原接觸致使哮喘發作或加重的既往史，結合過敏原檢查有助于過敏性哮喘的診斷。

致敏是個體發生過敏反應的一個重要過程。當機體初次接觸過敏原后，進入體內的過敏原即刺激體內特異性B細胞增殖分化為漿細胞從而產生IgE抗體，IgE的Fc片段與肥大細胞、嗜堿粒細胞表面的高親和力受體FcεRI結合，使這些細胞成為致敏細胞，從而致使機體處于致敏狀態[4]。臨床上主要通過皮膚點刺試驗(skin prick test，SPT)和血清特異性IgE(specific IgE，sIgE)等檢測方法來判斷機體是否處于致敏狀態。

目前臨床上用于治療過敏性哮喘的藥物主要有糖皮質激素、β2腎上腺素受體激動劑、白三烯受體拮抗劑等，這些藥物通過抗炎或舒張支氣管平滑肌等藥理機制起到治療作用，但由于維持用藥時間較長，多數患者依從性較差，治療過程中患者常自行調整用藥劑量甚至停藥，因此療效不佳。奧馬珠單抗(omalizumab)作為一種抗IgE的單克隆抗體，在臨床上使用給罹患過敏性哮喘的人群帶來了希望。其治療過敏性哮喘的作用機制是與體內游離IgE特異性結合，降低血清中游離IgE水平，進而抑制IgE與效應細胞表面的高親和力受體結合，減少肥大細胞、嗜堿粒細胞等炎癥細胞的激活和多種炎性遞質釋放[5-6]。奧馬珠單抗自國外上市十多年來，在治療中重度未控制的哮喘和慢性蕁麻疹中均起到了良好的治療效果[5，7-8]。另外，國外研究表明奧馬珠單抗在過敏性鼻炎、食物過敏、特應性皮炎等其他過敏性疾病也有治療作用[9-11]。并且，GINA[12]提出奧馬珠單抗可用于年齡≥6歲在第4步治療中無法控制的中度或重度過敏性哮喘患者。本研究分析和探討了奧馬珠單抗在>6歲、常規藥物療效不佳患者中對哮喘和致敏狀態的臨床療效，以及兩者之間的聯系，為奧馬珠單抗治療過敏性哮喘的療效評價提供新的觀察指標，并進一步指導過敏性哮喘的臨床用藥。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇自2018年5月—2020年8月在武漢大學中南醫院過敏反應科就診的21例使用奧馬珠單抗治療的過敏性哮喘患者作為回顧性研究對象，收集其基本信息和治療前后的臨床資料。納入標準：① 符合支氣管哮喘防治指南(2016版)[13]中哮喘的診斷標準，即有胸悶、喘息、咳嗽的臨床癥狀，有可逆性氣流受限的客觀證據，并排除其他可導致哮喘樣癥狀的疾病；②暴露于過敏原環境可誘發或加重癥狀；③過敏原SPT或sIgE中至少有一項陽性。

1.2檢查方法

1.2.1SPT SPT操作步驟及注意事項嚴格遵守過敏原點刺試驗的專家共識[14]。SPT結果根據點刺部位風團直徑與陽性對照直徑的比值即皮膚指數(skin index，SI)來判斷[3]：無風團反應者記為(-)，SI<0.5記為(+)，0.5≤SI<1.0記為(++)，1.0≤SI<2.0記為(+++)，SI≤2.0記為(++++)。

1.2.2過敏原體外試驗 采用ImmunoCAP檢測儀(熒光酶聯免疫分析法)測定。總IgE>60 kU·L-1記為陽性，sIgE>0.35 kU·L-1視為陽性，sIgE分級如下：<0.35 kU·L-1(0級)；0.35～0.7 kU·L-1(1級)；0.7～3.5 kU·L-1(2級)；3.5～17.5 kU·L-1(3級)；17.5～50 kU·L-1(4級)；50～100 kU·L-1(5級)；>100 kU·L-1(6級)。

1.2.3FeNO測定 FeNO檢測嚴格遵守2011年美國胸科學會(ATS)[15]和歐洲呼吸學會(european respiratory society，ERS)肺部疾病呼氣標志物技術標準[16]進行。由醫師詳細記錄檢測的結果。

1.2.4肺功能測定 嚴格遵守肺功能檢查指南中的操作標準[17]進行肺通氣功能的檢測。詳細記錄FEV1、FVC及FEV1/FVC三項肺通氣功能指標。

1.3治療方法

1.3.1常規治療 患者常規使用吸入型糖皮質激素與長效β2受體激動劑的聯合制劑(布地奈德福莫特羅粉吸入劑)和白三烯受體拮抗劑(孟魯司特鈉)緩解和控制哮喘癥狀。

1.3.2奧馬珠單抗的治療 在常規治療的基礎上，加用奧馬珠單抗治療。按照奧馬珠單抗治療過敏性哮喘的指南[18]推薦的給藥原則，結合患者的體質量及初始血清總IgE水平并參考奧馬珠單抗劑量表給出個性化的用藥劑量和給藥頻率的治療方案，規律治療4～12個月。

為了改善教學科研環境、提高學校網絡技術人才的培養質量，加強學校和知名企業之間的交流， 2003年，濟南大學與華為-3com公司聯合建設了“濟大-華為網絡技術聯合實驗室”。同年，濟南大學與CISCO公司合作，成立了濟南大學思科網絡技術學院，建立了濟南大學首個思科網絡實驗室，已順利完成19期的思科學員培訓工作。2013年濟南大學與北京西普陽光教育科技股份有限公司聯合建立了濟南大學首個網絡安全實驗室。2014年，濟南大學與中軟吉大聯合成立了計算機網絡協議實驗室。

1.4療效評價方法 分析患者的一般臨床資料，以及使用奧馬珠單抗治療前后的ACT評分、FeNO、FEV1、FVC、FEV1/FVC、SPT結果，評估奧馬珠單抗對過敏性哮喘的臨床療效。

2 結果

2.1患者基本資料 21例患者的年齡為(26.0±19.03)歲，其中男14例(66.67%)，哮喘病程為(8.62±8.50)年，合并其他過敏性疾病的比例為85.71%(18/21)，其中過敏性鼻炎占比最多71.43%(15/21)，患者的血清總IgE水平為(800.73±834.66)kU·L-1，粉塵螨和屋塵螨sIgE陽性比例最高，均為90.00%(18/20)，SPT陽性占比100.00%(21/21)，其中對粉塵螨和屋塵螨過敏者均占比90.48%(19/21)(表1)。

2.2奧馬珠單抗治療前后臨床指標及過敏原致敏狀態的變化

2.2.1治療前后患者的臨床指標變化情況 患者的ACT評分由開始治療時的(17.43±2.71)分增加至治療4個月后(22.43±1.80)分，差異有統計學意義(P<0.000 1)(圖1A)。FeNO水平由開始治療時的(46.95±44.40)×10-9下降至治療4個月后(26.26±28.24)×10-9(P<0.01)，多數患者治療12個月后FeNO可維持治療4個月時水平(圖1B)。FEV1由開始治療時的(2.37±1.11)L升高至治療4個月后(2.76±0.95)L(P<0.01)，多數患者治療12個月后FEV1可維持治療4個月時的水平(圖1C)。FVC由開始治療時的(3.30±1.50)L升高至治療4個月后的(3.62±1.35)L(P<0.01)，多數患者治療12個月后FVC可維持治療4個月時的水平(圖1D)。FEV1/FVC由開始治療時的(72.37±13.23)%上升至治療4個月后的(81.02±10.17)%(P<0.05)，多數患者治療12個月后FEV1可維持治療4個月時的水平(圖1E)。

表1 過敏性哮喘患者的基線資料

2.2.2治療前后過敏原致敏狀態的變化 所有患者的SPT至少有一項陽性。在14例SPT治療前后資料完整的過敏性哮喘患者中，對兩種及以上過敏原過敏的患者比例為100%，其中1例患者僅對貓毛和狗毛過敏(7.1%)，1例患者對青霉、牙枝菌和交鏈孢菌過敏(7.1%)，其余12例患者均表現為對粉塵螨和屋塵螨過敏(85.71%)。12例對粉塵螨和屋塵螨過敏的患者治療前后的SPT變化如下：開始治療時粉塵螨點刺直徑為(8.50±5.21)mm減小至治療4個月后的(4.50±2.94)mm，差異有統計學意義(P<0.01)，屋塵螨開始治療時為(10.33±4.94)mm減少至治療4個月后的(4.42±2.87)mm，差異具有統計學意義(P<0.000 1)。治療前后的粉塵螨和屋塵螨點刺具體結果如下(表2)。

2.3SPT變化值與ACT、FeNO、FEV1、FVC、FEV1/FVC變化值之間的相關性分析 針對奧馬珠單抗治療后顯著改變的臨床指標，進行變化值之間的相關性分析。經過Pearson相關性分析顯示，屋塵螨皮膚點刺風團的直徑(SPT-Dp)減少值與FeNO減少值呈顯著正相關(r=0.66，P=0.027)；SPT-Dp減少值與FEV1/FVC增加值呈正相關趨勢(r=0.56，P=0.073)。見圖2。

3 討論

過敏性哮喘是一種復雜的慢性氣道疾病，多種不同的免疫細胞、遺傳因素和環境暴露因素參與其病理過程[19]。過敏原致敏所導致的氣道炎癥是其反復發作和進展的主要機制。由于無法完全避免接觸過敏原，因而過敏性哮喘常難以根治，反復發作的過敏和哮喘癥狀給患者的生活帶來了巨大的困擾。并且，持續的氣道炎癥會使氣道結構損傷，最終導致氣道重塑和不可逆性的氣流受限[20]。因此，控制哮喘癥狀、改善致敏狀態、減輕氣道炎癥和保護肺功能在過敏性哮喘的治療中需齊驅并進。

近年來，奧馬珠單抗在過敏性疾病中的臨床療效和安全性已被證實[21-23]。然而關于奧馬珠單抗治療過敏性哮喘多方面療效觀察的研究目前報道較少。本研究重點關注奧馬珠單抗在過敏性哮喘治療中的多重作用，觀察分析了因難以避免過敏原、使用基礎藥物控制不佳的過敏性哮喘患者在加用奧馬珠單抗治療后的效果，主要從臨床癥狀、致敏狀態、氣道炎癥、肺功能檢查等方面進行探討。臨床癥狀的評估依據治療前后的ACT評分，研究發現治療4個月后，患者的ACT評分較開始治療時明顯增加，這表明患者的哮喘病情得到了改善和控制，這與國外相關研究[24-25]結果相一致。由支氣管上皮細胞產生的NO，即FeNO可用于評估哮喘患者氣道內嗜酸性粒細胞炎癥情況[26]，通常FeNO水平越高，提示近期可能受到過敏原的刺激，導致氣道炎癥加重。2011年ATS推薦FeNO可作為評估哮喘表型和病情控制情況的生物標記物[15]。本研究中對患者治療前后的FeNO水平進行分析發現，總體上患者的FeNO水平較治療前下降，這表明患者的氣道炎癥減輕。多數患者治療12個月后FeNO可維持治療4個月時的水平，其中有1例患者治療12個月后FeNO水平較4個月時顯著增加，考慮與其治療中斷有關。患者的FEV1、FVC和FEV1/FVC三項通氣功能指標均較開始治療時增加，表明經過奧馬珠單抗治療，哮喘患者的肺功能得到了保護和改善。

①與開始時比較，t=2.810，P<0.05；②與開始時比較，t=-4.142，3.843，3.699，P<0.01；③與開始時比較，t=13.693，P<0.000 1。

表2 治療前后塵螨皮膚點刺試驗對比情況

圖2 奧馬珠單抗治療前后SPT的變化值與FeNO和FEV1/FVC的變化值之間相關性

另一方面，本研究還發現經過奧馬珠單抗治療，患者的同一過敏原點刺陽性結果程度減弱。NOGA等[27]的一項研究納入了35例中重度過敏性哮喘患者作為研究對象，每4周給予IgE0.016 mg·kg-1的奧馬珠單抗或安慰劑，分別檢測和記錄基線和治療16周后患者的SPT等臨床指標，研究結果報道了奧馬珠單抗治療后過敏性哮喘患者的SPT陽性率下降和皮膚風團較基線時變小的情況，與基線對比差異有統計學意義(P<0.01)。SPT是評估體內是否存在IgE致敏最簡單的檢測方法。當特定的過敏原通過針刺進入過敏者的皮膚時，真皮肥大細胞開始脫顆粒，這主要是由于過敏原sIgE與其膜受體結合的交聯所致，脫顆粒導致組胺和其他介質的立即釋放，誘發皮膚反應，臨床上以皮膚紅斑或風團為特征，因此可以通過測量紅斑或風團直徑來評估皮膚的敏感程度[28]。本研究中，治療4個月后皮膚風團直徑減小，表明奧馬珠單抗能改善過敏性哮喘患者的致敏狀態。SUN等[29]研究納入了81例使用過敏原特異性免疫治療(specific immunology therapy，SIT)螨過敏的鼻炎或哮喘患兒，研究中將SPT分級至少比治療前低1級定義為對治療的有效反應，通過比較各組SPT分級的變化，評價SIT的療效，發現通過SPT分級變化與通過癥狀評分及藥物評分判斷SIT療效的結果高度一致，最終得出SPT可作為SIT在過敏性疾病中療效的評價指標的結論。LOWE等[30]的研究表明，在患有濕疹的嬰兒中，SPT有助于確定其發生哮喘和過敏性鼻炎的風險。

為了探討奧馬珠單抗在治療哮喘中多重作用之間的聯系，本研究進一步對過敏性哮喘使用奧馬珠單抗治療前后的SPT、ACT、FeNO、FEV1、FVC、FEV1/FVC多個臨床指標之間的變化值進行了相關性分析，發現治療4個月后，屋塵螨皮膚點刺風團直徑(SPT-Dp)的減少值與FeNO的減少值呈顯著正相關，即致敏狀態的改善與氣道嗜酸性粒細胞炎癥的改善一致；SPT-Dp減少值與FEV1/FVC增加值呈正相關趨勢，即致敏狀態的改善與肺功能的改善近似一致。通過上述結果可以看出，奧馬珠單抗在治療過敏性哮喘時，同時在致敏狀態、氣道嗜酸性粒細胞炎癥和肺功能方面起到療效并且三者之間的改善有著一致性。需要指出的是，圖2B中P值為0.073，可能是由于本研究的樣本量較小所致。

綜上所述，奧馬珠單抗在治療過敏性哮喘中有良好的臨床療效，經過4～12個月的規律治療，患者的哮喘癥狀、氣道嗜酸性粒細胞炎癥、致敏狀態和肺功能均得到明顯改善。并且患者致敏狀態的改善和氣道嗜酸性粒細胞炎癥及肺通氣功能的改善具有一致性，即SPT可作為評估過敏性哮喘的療效觀察指標。另外，本研究中僅有1例患者在初次接受600 mg的奧馬珠單抗治療時出現了不良反應，表現為注射部位的局部皮膚瘙癢伴皮疹，經口服抗組胺藥物后癥狀消失，表明奧馬珠單抗在治療過敏性哮喘中安全性較好。然而，本次研究也存在一些缺陷之處：首先，樣本量過小，可能會造成統計誤差，致使研究結果偏倚；其次，由于本課題系回顧性研究，部分患者的臨床資料缺失，這對研究結果造成了一定的影響；最后，本研究中，缺少12歲以上18歲及以下的青少年過敏性哮喘患者的臨床資料，以至于無法進一步比較不同年齡段的臨床療效的差異。因此，今后需要收集更大樣本量的數據資料進一步研究和分析，從而更準確、完整地評估使用奧馬珠單抗治療的過敏性哮喘患者的病情控制情況，進而更好地指導過敏性哮喘患者的臨床用藥。