2021 EHRA實踐指南《非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物在房顫患者中的應用指南》更新解讀*

尹琪楠，韓麗珠，邊原，黃雪飛，雷洋，宋玉潔，童榮生

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院/電子科技大學附屬醫院藥學部·個體化藥物治療四川省重點實驗室，成都 610072)

非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs)在世界各地的心房顫動 (atrial fibrillation，AF)指南中均認為是預防AF患者卒中的首選抗凝藥物。NOACs具有更好的療效安全比，且無需常規進行凝血功能監測評估抗凝效果。然而，NOACs的正確使用需要從許多實際方面進行考慮，每種NOACs都需要在臨床實踐中進行個體化給藥。為日常實踐中更安全有效地使用NOACs提供證據支持，從而補充歐洲心臟病學會(european society of cardiology，ESC)和其他國際指南中NOACs具體使用的臨床常見問題，2021年4月，歐洲心律協會(European Heart Rhythm Society，EHRA)發布2021版《非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物在房顫患者中的應用指南》(簡稱指南)[1]，指出NOACs是AF患者預防卒中的首選抗凝藥物，并就NOACs在房顫患者應用的16種場景提出實用指導，筆者通過與2018版指南[2]進行對比，對更新部分進行詳細解讀，以期為臨床應用抗凝藥物提供參考。

1 NOACs的適應證

NOACs應用于非瓣膜性房顫患者的卒中預防。2021版指南沒有再延續使用2018版指南中功能EHRA(Evaluated Heartvalves，Rheumatic or Artificial)分類，新版NOACs適應證具體內容見表1。非瓣膜性房顫是指沒有機械瓣或中度至重度二尖瓣狹窄(通常是風濕性瓣膜)的房顫。所有NOACs不能用于機械瓣或中到重度二尖瓣狹窄，是因為Ⅲ期臨床排除了這種情況。然而，沒有隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)表明NOACs對風濕性二尖瓣狹窄患者的療效較差，也沒有合理的基礎來假設NOACs和維生素K拮抗劑(vitamin k antagonist，VKA)的療效有差異。事實上，缺乏適應證只是因為二尖瓣狹窄的患者被排除在關鍵的RCT研究之外。目前，研究風濕性心臟病患者使用VKA、利伐沙班或阿司匹林的INVICTUS工作正在進行。在這些研究完成之前，風濕性心臟病患者應將VKA作為標準治療。然而，當不能使用VKA治療時[如：無法監測國際標準化比值(international standardized odds ratio，INR)，或即使監測和管理很好，INR仍不能穩定時]，在仔細評估和與患者充分溝通，簽署知情同意后可對NOACs超說明書使用。相反，對于使用機械心臟瓣膜的房顫，特別是二尖瓣機械瓣置換術的房顫，除非新的證據推翻NOACs在預防卒中方面可能不如VKA的現有數據，否則不建議使用NOACs治療。退行性心臟瓣膜病的患者被納入了不同的Ⅲ期臨床試驗，在有瓣膜疾病的患者和沒有瓣膜疾病的患者中，NOACs顯示出與華法林相當的相對有效性和安全性。因此，NOACs可用于大多數退行性心臟瓣膜病的房顫患者。

表1 房顫患者NOACs治療的適應證和禁忌證

口服抗凝(oral anticoagulation，OAC)在生物瓣膜或瓣膜修復后的房顫患者中使用仍然是一個灰色區域，即使這些患者被包括在一些里程碑式的NOACs試驗中。在利伐沙班治療瓣膜心臟病和房顫的RIVER試驗中，在1005例有生物瓣膜的房顫、房撲患者中，利伐沙班在12個月死亡、主要心血管事件或大出血的復合終點不劣于華法林。同樣，在美國心臟病學會年度科學會議(ACC 2020)上公布的艾多沙班，在心臟瓣膜修復或生物瓣膜置換術后患者有效性和安全性ENAVLE試驗中，220例患者服用艾多沙班非劣效。因此，NOACs可以作為治療伴發房顫的有效選擇，特別是在手術后8～12周。對于157例有抗凝適應證(如房顫)的TAVI術后患者，進行了一項小規模RCT顯示，僅使用OAC與OAC+氯吡格雷的組合相比，僅OAC就有利于減少出血而不影響缺血事件。研究表明，與VKA相比，使用NOACs可能更有優勢，但該研究效能是不足的。觀察數據同樣發現，在TAVI后，NOACs與VKA相比，早期血栓栓塞和出血事件(以及最近的分析中的全原因死亡)的發生率較低，可能存在殘余混雜因素影響。不過，雖然房顫患者在TAVI后可以考慮OAC(包括NOACs)單一治療，但目前OAC不適用于沒有明確OAC適應證的患者。

在梗阻性和非梗阻性肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)中，房顫與高血栓栓塞率相關。盡管沒有專門的RCT研究，但越來越多臨床觀察研究表明，NOACs在這種情況下可能是安全和有效的。HCM的房顫與射血型分數保留型心衰(HFpEF)相關的房顫有許多相似之處，NOACs在此不劣于VKA。此外，NOACs在其他高危亞組中也顯示出比VKA更持久的療效。因此，肥厚性心肌病患者可能適合給予NOACs治療。

NOACs禁用于妊娠期，故育齡婦女使用NOACs需要采取可靠的避孕措施。關鍵的卒中預防RCT均排除兒科患者，并且這類人群發生需要OAC治療的AF是罕見的。兒童不宜使用NOACs，而體質量>50 kg的成年和青少年可以考慮使用NOACs治療。值得注意的是，與標準抗凝藥比較，利伐沙班根據體質量調整治療兒童急性靜脈血栓栓塞癥超過3個月已被證明是安全有效的；此外，達比加群的劑量調整治療也顯示3個月至18歲兒童靜脈血栓栓塞二級預防具有良好的安全性。瓣膜性房顫和抗磷脂綜合征患者應該使用VKA而不是NOACs治療，因為在這些患者中，利伐沙班與華法林相比，血栓栓塞事件和大出血的發生率更高。

2 NOACs的劑量

2.1推薦劑量 2021版EHRA指南在2018版指南基礎上增加房顫患者急性冠脈綜合征/經皮冠狀動脈介入(ACS/PCI)術后阿哌沙班和利伐沙班推薦劑量，同時將無房顫疾病的慢性冠狀動脈疾病(chronic coronary artery disease，CAD)患者，其動脈粥樣硬化性血栓事件的二級預防修改為無房顫ACS(急性冠狀動脈綜合征)/CCS(慢性冠狀動脈綜合征)/PAD(外周動脈疾病)患者動脈粥樣硬化血栓事件二級預防。基于新版指南推薦，利伐沙班仍是唯一被批準用于無房顫CCS/PAD患者動脈粥樣硬化血栓事件二級預防的NOACs，見表2。

2.2用藥錯誤的處理

2.2.1漏服 當漏服時間<給藥間隔時長一半，可以服用漏服的劑量。對于每天兩次(即每12小時服用一次)給藥方案的NOACs，可以在預定服藥時間后6 h內服用漏服全量。對于每天給藥一次(qd)的NOACs，可以在預定服藥時間后12 h內服用漏服劑量。超過這些時間后，應忽略此次劑量，并按計劃服用下一次劑量。

2.2.2雙倍劑量 對于采用每天2次方案的NOACs，可以跳過下一個計劃劑量(即12 h后)，在雙倍劑量攝入后24 h重新開始常規每天2次劑量方案；對于使用每天1次劑量方案的NOACs，患者應該繼續正常的劑量方案，即不跳過下一天的劑量。

表2 不同適應證的NOACs批準/研究劑量

2.2.3攝入劑量不確定 對于采用每天2次方案的NOACs，一般建議不要再服用另一劑，而是繼續常規劑量方案，即從下一次劑量開始，間隔12 h。對于使用每天1次方案的NOACs，當血栓栓塞風險很高(CHA2DS2-VASc>3)時，通常建議在最初(不確定的)服藥后6～8 h再服用一劑，然后繼續計劃方案。如果血栓栓塞風險較低(CHA2DS2-VASc<2)，建議等待下一次預定劑量。

3 NOACs的啟動和隨訪

2021版指南強調對于有口服抗凝適應證的患者，符合NOACs用藥指征的房顫患者中，NOACs優于VKA。NOACs的選擇應根據當地監管部門批準的適應證、處方限制、治療費用和患者意愿等綜合考量。2021版指南新增NOACs用藥前評估的標準和意見：①CHADS2或CHA2DS2-VASc評估房顫患者卒中風險；②了解患者的肝腎功能，評估腎功能應使用Cockcroft-Gault公式；③應獲取患者的臨床生化指標，以備將來隨訪時參考；④使用HAS-BLED評分評估出血風險，出血風險不是拒絕抗凝或者減少NOACs劑量的理由；⑤ 虛弱，認知能力下降和跌倒風險一般不應成為不給患者抗凝的理由。與2018版指南比較，2021版指南細化使用NOACs患者的啟動和結構化隨訪時間流程圖，明確給出年齡≥75歲、CrCl<60 mL·min-1和具有并發情況患者的具體隨訪周期，見圖1。

確保對NOACs的患者進行結構化的隨訪至關重要。如圖1所述，抗凝卡片旨在記錄每次就診情況，以便隨訪患者都了解知情。此外，不同醫療保健提供者之間的書面溝通還需要告知他們后續計劃和執行情況。

4 不同抗凝藥物之間的相互轉換

與2018版指南相比，2021版指南新增NOACs與腸外抗凝藥之間的轉換以及不同NOACs之間的轉換。①NOACs→普通肝素(UFH)/低分子肝素(LMWH)：UFH和LMWH可以在下一劑NOACs到期時開始使用(最后一次服用NOACs后的12～24 h，對于每日2次的NOACs，12 h啟動，對于每日1次的NOACs，24 h啟動)。若臨床需要，如ACS患者可提前啟動。②UFH/LMWH→NOACs：停用UFH2-4h后啟動NOACs，在下一劑量LMWH到期時啟動NOACs。③每日2次NOACs→每日1次NOACs：當初始NOACs的下一個劑量到期時，可以啟動替代NOACs。④每日1次NOAC→每日2次NOACs：當初始NOACs的下一個劑量到期時，可以啟動替代NOACs。⑤NOACs與VKA轉換具體見圖2，值得注意的是，由于NOACs可能會影響INR的測量，尤其是在同時給藥期間，應在下一次服用NOACs之前測量INR，并在停止NOACs后2～3 d重新測量INR(即僅反映VKA治療)，以確保足夠的抗凝。建議在第一個月內密切監測INR，直到達到穩定值(即連續三次測量INR值在2.0-3.0)。具體不同抗凝藥物之間的轉換見圖2。另外2021年指南還新增抗血小板藥物與NOACs的轉換：阿司匹林或氯吡格雷→NOACs：NOACs可以立即開始，阿司匹林或氯吡格雷即可停止，除非認為有必要進行聯合治療。

圖1 使用NOACs患者的啟動和結構化隨訪時間流程圖

5 新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)大流行期間使用NOACs

2021版指南新增COVID-19大流行期間如何使用NOACs。新版指南指出在COVID-19大流行期間，與VKA治療相比，NOACs治療具有一些潛在優勢，包括無需經常去診所/醫院進行INR監測。如果服用NOACs的患者感染了COVID-19，特別是在嚴重感染需要住院治療的情況下，越來越多的證據表明，繼續抗凝治療有利于避免COVID-19并發癥。但是，需要仔細觀察臨床惡化(尤其是腎功能)以及伴隨臨床用藥(參見“藥動學和藥物與藥物相互作用”部分)，并相應調整治療。通過一個MDT進行評估，包括心臟病專家、重癥監護專家、血液學家、神經學家等。如果有疑問，建議轉化為低分子肝素或普通肝素。使用NOACs的患者接受COVID-19疫苗注射應注意：①注射疫苗前的早上停服一次NOACs；②使用細針頭注射疫苗，注射后用力按壓2～5 min；③每日服用1次的NOACs：注射疫苗后3 h服用早晨的NOACs劑量；④每日服用2次的NOACs：無需補服早上的NOACs，下一次用藥按原方案進行。

6 NOACs的藥動學和藥物間相互作用

一般來說，NOACs不建議與作為P-gp和(或)CYP3A4的強抑制劑的藥物聯合使用。相反，P-gp和(或)CYP3A4的強誘導劑(如利福平、卡馬西平等)會顯著降低NOACs血漿水平；應避免同時使用NOACs或非常謹慎和監視。2021版指南新增NOACs和草藥的藥物相互作用，如指南中提到圣約翰草可以降低血液中抗凝劑水平，增加卒中的風險，不能與NOACs同時使用。此外，一些草藥由于其抗凝或抗血小板特性，有可能引起或增加出血，如姜黃素、大蒜、生姜、銀杏、人參、綠茶等。NOACs和草藥的相互作用評估存在局限性，可以考慮通過血藥濃度監測：①可能存在多種PK/PD；②相互作用機制不明確；③組成成分變異。此外，2021版指南新增針對COVID-19治療藥物與NOACs藥物相互作用，明確提到禁止NOACs與阿扎他韋、洛匹那韋/利托那韋、地瑞拉韋/可比司他等抗病毒藥物聯合使用。

圖2 不同抗凝藥物之間的轉換

7 NOACs患者的圍手術期管理

7.1擇期手術 與2018版指南比較，2021版指南增加NOACs圍手術期的流程管理。見圖3。

圖3 圍手術期的NOACs管理

7.2房顫消融術后 2021版指南新增房顫消融術前術后的NOACs管理，見圖4。提出不間斷使用NOACs可能是首選的抗凝方案，對于每日1次的NOACs，提前把NOACs的服用時間調整至晚上，對于每日2次的NOACs，忽略消融當天的早晨劑量可能是一個有效的選擇。

8 NOACs患者的出血管理

2021版指南新增Andexanet alpha用于逆轉NOACs出血，提到在歐盟被批準用于逆轉阿哌沙班和利伐沙班危及生命和不可控制的出血。Andexanet alpha的應用分為兩種情況。①當最后一劑NOAC為阿哌沙班≤5 mg或利伐沙班≤10 mg或艾多沙班≤30 mg，且給藥時間<8 h，給予小劑量Andexanet alpha，快速輸注400 mg(30 mg·min-1)，靜脈輸注4 mg·min-1(=480 mg)。②當最后一劑NOAC為阿哌沙班>5 mg，利伐沙班>10 mg或艾多沙班>30 mg，且給藥時間<8 h，給予大劑量Andexanet alpha，快速輸注800 mg(30 mg·min-1)，靜脈輸注8 mg·min-1(=960 mg)；給藥時間≥8 h，給予小劑量Andexanet alpha，快速輸注400 mg(30 mg·min-1)，靜脈輸注4 mg·min-1(=480 mg)。

圖4 房顫消融術前術后的NOAC管理

9 特殊人群使用NOACs

9.1慢性肝、腎臟病 與2018版指南相比，2021版指南對NOACs在慢性腎臟病中的應用推薦更加詳細，強調根據EMA和產品特性總結(SmPc)，應在仔細評估個體血栓栓塞和出血風險后，艾多沙班才能用于“高CrCl”患者。基于藥動學模擬，除達比加群外，小劑量利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班推薦用于重度慢性腎臟病(CKD)患者(CrCl為15～29 mL·min-1)。 與2018年指南比較，2021版指南指出NOACs在慢性肝病患者中的應用，在使用前應進行評估，使用后應進行隨訪，新增評估和隨訪流程圖。新增肝病患者使用NOACs的證據：不同程度的肝病患者，使用NOACs可能降低出血發生率和總死亡率，在一項薈萃分析中，未觀察到達比加群和Xa抑制劑導致肝毒性增加的信號。

9.2亞洲人群 2021版指南新增NOACs在亞洲人群中的臨床應用章節。總的來說，亞洲人群是一個非常多樣化的民族。亞洲患者患中風和出血的風險都增加。事實上，最近的數據表明[3]，卒中的風險可能從50～55歲以上升高，亞洲患者可能需要使用修改后的CHA2DS2-VASc評分。在亞洲人群中，NOACs較VKA降低大出血(特別是顱內出血)風險相較于非亞洲人群更明顯，表明NOACs在亞洲人群中更具安全性優勢，且在預防卒中和全身性栓塞的療效未降低。綜合目前數據，NOACs是亞洲患者抗凝治療的首選方案，也可適用于亞洲低體質量患者。

9.3年老和衰弱 2021版指南將年老和衰弱單獨作為一章節進行了詳細介紹，對于≥75歲的老年患者，推薦首選NOACs，新增艾多沙班在老年患者中的使用證據，ELDERCARE-AF試驗研究不適合標準OAC治療的老年房顫患者NOAC使用極低劑量艾多沙班15 mg，每天1次導致中風絕對風險降低4.4%(P<0.001)，但每年大出血的絕對風險增加1.5%，無顯著性。強調衰弱/跌倒本身不是使用NOACs的禁忌證，但應采取預防措施并評估可改變的出血風險因素，NOACs可在輕度及中度虛弱患者中使用，2021版指南新增在不同程度虛弱患者中NOACs的使用推薦，雖然健康或輕度虛弱本身通常不會造成問題，但嚴重的虛弱和絕癥通常表明存在抗凝血的禁忌證。此外，跌倒患者應轉診到專科門診進行跌倒評估和干預服務，以降低進一步跌倒的風險。

9.4極端體質量患者 與2018版指南相比，2021版指南新增NOACs在極端體質量患者的使用，在體質量指數(BMI)<12.5 kg·(m2)-1或BMI>40 kg·(m2)-1患者中，使用NOACs需要監測血藥濃度或者考慮轉換為VKA，在BMI 12.5～17.5 kg·(m2)-1的患者可以考慮使用阿哌沙班或者艾多沙班，如果要使用達比加群或利伐沙班需監測血藥濃度。此外新增支持NOACs在極端體質量患者中使用的證據，ENGAGE AF-TIMI 48研究顯示：艾多沙班在低體質量(30～55 kg)、中等體質量(79.8～84 kg)及高體質量(≥120 kg)患者中血藥濃度及其對Xa因子的藥理學效應均一致，并且，艾多沙班在肥胖患者[BMI>40 kg·(m2)-1]和低體質量患者[BMI<18.5 kg·(m2)-1]的有效性和安全性與華法林相當。

9.5CAD患者 2021版指南對CAD合并房顫患者術后抗凝策略進行了更新：①提到對于大多數的CCS合并房顫的患者，可改為NOAC單藥的治療。②擇期PCI患者，術后1周可改為NOACs聯合氯吡格雷的雙聯治療，術后6個月可改為NOAC的單藥治療。③對于ACS患者的PCI，如果PCI術后采用的是NOAC聯合氯吡格雷和阿司匹林三聯治療方案，術后1個月可改為NOAC聯合氯吡格雷的雙聯治療，如果術后采用的是NOAC聯合替格瑞洛和阿司匹林三聯治療方案，術后7 d可改為NOAC聯合替格瑞洛的雙聯治療，術后6個月改為NOAC聯合氯吡格雷的雙聯治療，所有的ACS患者的PCI在術后12個月可改為NOAC的單藥治療。

9.6血小板減少癥患者 與2018版指南相比，2021版指南新增血小板減少癥患者使用NOACs的建議，觀察數據表明，在血小板減少的房顫患者中，NOACs與缺血性卒中和全身性栓塞的發生率相似，出血發生率低于VKA。但是，由于缺乏大量的指導證據基礎，NOACs治療的決定需要遵循一種個性化的、基于團隊的方法，包括患者的需求及其期望。對于肝素導致的血小板減少，NOAC可作為肝素的替代藥物。

9.7癌癥患者 與2018版指南比較，2021版指南新增支持癌癥患者使用NOACs的證據，在針對癌癥患者的Ⅲ期實驗中，艾多沙班、利伐沙班、阿哌沙班在預防靜脈血栓栓塞癥(venous thromboenbolism，VTE)方面與肝素相當。所有此類患者均應考慮使用質子泵抑制劑(PPI)或H2阻滯劑進行胃保護。

9.8育齡婦女患者 處于生殖年齡的女性需要謹慎考慮口服抗凝藥。兩種特殊的情況需要特別考慮：懷孕和哺乳(通常禁忌使用NOACs)，所有的NOACs都分泌到母乳中，盡管對新生兒的影響尚不清楚。

9.9急性缺血性腦卒中(acute ischaemic stroke，AIS)患者 2021版指南提出目前尚無NOACs治療AIS房顫患者的臨床試驗，但對卒中后重啟抗凝治療進行更新，對于腦影像學上無急性缺血性病變的短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)，可在NOACs啟動前考慮使用阿司匹林1 d；對于腦影像學上有急性缺血性病變的TIA，可在NOACs啟動前考慮使用阿司匹林 1～3 d；對于臨床改善或無臨床惡化，在(重新)開始NOACs≤1 d，通過腦CT或MRI證明出血性轉化顯著減少，可在NOACs啟動前考慮使用阿司匹林≥3～28 d。并且新增AIS房顫患者出血轉化顯著減少后，可重啟NOACs的治療。

10 結束語

綜上所述，本文分別從NOACs的適應證、劑量、藥物相互作用、啟動和隨訪、不同抗凝藥之間的相互轉換、COVID-19大流行期間的使用、NOACs的出血以及圍手術期的管理，NOACs在特殊人群的使用，通過與2018版指南對比，詳細介紹2021版指南新增以及更新內容，以期為臨床治療提供參考。