慢性腎臟病合并低T3綜合征的中西醫(yī)研究進展

陳 鑫，何 濤，劉 嬌，陳 明

(成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 腎病科，四川 成都 610072)

低T3綜合征是甲狀腺疾病以外的其他原因引起的T3水平降低的疾病，又稱甲狀腺功能正常病態(tài)綜合征(Euthyroid sick syndrome,ESS)，血清中T3、T4的水平變化與疾病的進展和預后密切相關。而中醫(yī)學對此類疾病的認知也在不斷完善，包括病因病機、辨證分型及治療原則等方面。本文就甲狀腺功能正常病態(tài)綜合征的中西醫(yī)研究進展進行綜述。

1 低T3綜合征的中西醫(yī)研究進展

1.1 低T3綜合征的病因、發(fā)病機制

1982年美國華盛頓醫(yī)院的Leonard Wartofsky和 Bunnan最早提出低T3綜合征概念[1]。低T3綜合征主要表現(xiàn)為血清FT3、TT3水平下降，血清rT3增高，血清TT4、FT4多正常或僅輕度升高，TSH水平正常，嚴重者可出現(xiàn)TT4、FT4水平下降[2]。病因通常是嚴重的全身性疾病(慢性腎衰竭、慢性心功能不全、惡性腫瘤、重度營養(yǎng)不良、慢性阻塞性肺疾病、膿毒血癥、重癥胰腺炎)、外傷手術以及一些藥物因素(糖皮質激素、胺碘酮、丙硫氧嘧啶、普萘洛爾及含碘造影劑等[3])等導致的甲狀腺激素水平改變，這其實是機體內分泌系統(tǒng)的一種保護性反射[4]。

低T3綜合征的病理機制多與以下幾個因素有關：5-脫碘酶的活性受到抑制、甲狀腺結合球蛋白的降低、多種細胞因子的參與從而抑制甲狀腺素的分泌、下丘腦-垂體-甲狀腺軸以及機體內環(huán)境的的改變、核甲狀腺激素受體的改變、硒缺乏等因素的作用均能影響甲狀腺激素的產(chǎn)生及分泌[5-6]。

慢性腎臟病方面，低T3綜合征的出現(xiàn)是由于腎功能受損所致，如腎損傷出現(xiàn)的氧化應激、炎癥狀態(tài)、營養(yǎng)不良、慢性酸中毒等因素均可影響甲狀腺激素的生成、分泌與代謝。而甲狀腺激素的減退又會反過來影響腎血流量以及腎小球濾過率，導致腎功能進一步惡化，但當慢性腎衰竭得到控制時，患者出現(xiàn)的低T3綜合征可能消失[7]。因此，目前針對CKD合并低T3綜合征的治療成為了研究熱點及難點。對此類患者，我們可以通過其甲狀腺激素的水平來判斷其病情、預后及療效。

1.2 低T3綜合征的西醫(yī)診療措施

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，血清T3水平常常可以用來預測一些急危重癥及慢性疾病的預后轉歸。我國2017年內分泌協(xié)會新版成人甲狀腺功能減退癥的診治指南指出：低T3綜合征不建議使用甲狀腺激素來進行替代治療[8]。因為人為提高機體的基礎代謝率，會使機體處于負氮平衡，增加蛋白質的消耗以及心臟負擔[9]。另一種觀點認為，低T3綜合征與各種疾病的不良預后呈正相關，所以補充小劑量外源性甲狀腺激素可能會改善疾病預后，因此有關甲狀腺激素替代的治療研究越來越多。現(xiàn)階段，是否使用甲狀腺激素替代治療存在很大爭議。

1.3 低T3綜合征的中醫(yī)診治措施

1.3.1 低T3綜合征的中醫(yī)病因病機 低T3綜合征的原發(fā)疾病多種多樣，在中醫(yī)病名上尚未有與之對應的命名，但對其癥狀的描述由來已久，結合臨床我們可以將其歸于中醫(yī)“虛勞”“虛損”范疇。《金匱要略》中提到的“虛勞”這一概念，張仲景認為是因勞致虛，而對于低T3綜合征，也如同“虛勞”一樣致病因素繁多，凡是能損傷臟腑氣血陰陽的疾病最終都很有可能發(fā)生成“虛勞”。低T3綜合征的致病原因大體可分為兩大類疾病，一類是一些危急重癥，因外感六淫邪氣(如疫痢、中毒、外傷、失血、失液等致病因素)過重過急，導致人體正氣迅速耗傷，正氣不能抗邪，最終導致全身臟腑功能衰竭，急癥致虛，“急性虛證”這一概念很好闡釋了臨床上危急重癥合并低T3綜合征的病因病機所在；另一類，一些慢性病如腎衰病、消渴病、心衰病等疾病日久不愈，體內的正氣在長期與邪氣對抗中日漸消耗，導致臟腑失養(yǎng)，功能減退，氣血津液生化乏源又進一步使得正氣虛損不能抗邪。因久病久勞致虛是這類慢性病易并發(fā)低T3綜合征的病機所在。

1.3.2 中醫(yī)對低T3綜合征的辨證論治研究 現(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)家在古人的理論基礎上又做了很多的動物實驗及臨床觀察來進一步研究低T3綜合征的病因病機、辨證分型特點，楊際平等[10]通過對105名低T3綜合征患者進行研究發(fā)現(xiàn)其中陽虛證占比例最高，脾腎陽虛又是陽虛證中最多的類型，而畏寒肢冷這一癥狀又是出現(xiàn)頻率最高的癥狀。陽虛程度越重的患者，F(xiàn)T3的水平越低。中醫(yī)治療著重于癥狀的改善，因此重點還是在于明確疾病的病因病機，辨證論治，明確證型，對癥用藥，以期改善癥狀。李淑彥等[11]通過檢索10年來亞臨床甲減臨床研究報道發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥對亞臨床甲減(包括低T3綜合征)的療效肯定，主要治療原則是溫補脾腎。彭仲祥等[12-13]發(fā)現(xiàn)加味參附顆粒、加味補陽還五湯能較好改善慢性心力衰竭伴低T3綜合征，劉毅[14]發(fā)現(xiàn)參附湯對脾腎陽虛型低T3綜合征的危重癥患者療效顯著，可以提高患者血清T3水平并降低病死率。這也證明了中醫(yī)藥干預低T3綜合征有明顯療效，再進一步的辨證分型可以有的放矢，比單用西藥治療原發(fā)病效果好。

2 CKD合并低T3綜合征的流行病學調查

CKD患者容易出現(xiàn)甲狀腺功能異常，其中尤以低T3綜合征最多。近年來，我們發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素水平降低對預測CKD患者的全因死亡率及心血管事件風險有重要意義，為進一步研究CKD與低T3綜合征之間的聯(lián)系，筆者對此類疾病的研究進展進行了概述。

有研究[15]表明CKD患者隨著CKD進展低T3綜合征發(fā)病率呈逐漸上升趨勢。楊雪蓮[16]采取多元線性方程得出結論：慢性腎臟病中合并低T3綜合征的患者貧血的發(fā)生與T3水平密切相關，且是影響非透析患者血紅蛋白的一個獨立危險因素。閆鵬[17]發(fā)現(xiàn)低T3綜合征的患病率隨CKD分期的增加而增加,可在一定程度上反映腎臟的損傷程度。CKD患者貧血程度、營養(yǎng)狀況與T3水平呈正相關，且炎性因子也在低T3綜合征發(fā)展中起重要作用。Huaiyu Xiong等[18]對4 593例慢性腎衰竭患者進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，低T3水平對患者全因死亡率的影響與隨訪時間呈負相關，也就是說低T3綜合征短期預后的影響大于長期預后的影響，這提示我們對低T3綜合征應做到早診斷、早干預。

3 CKD合并低T3綜合征的西醫(yī)研究

3.1 甲狀腺激素對腎臟生理病理的影響

甲狀腺激素可以影響腎臟的發(fā)育和生理機能，其通過改變腎臟的血流量、腎小管的分泌和重吸收過程，以及腎小球濾過率來影響腎臟的生理機能。甲狀腺激素減低可以導致GFR下降而引起肌酐升高,其機制可能與心鈉素的水平下降、RAS系統(tǒng)活性降低、腎血管的收縮有關[19]。甲狀腺激素還對腎小管的分泌和重吸收有一定的影響，其可以影響近端小管的滲透性和Na+-H+轉運體活性以及 Na+-K泵的活性，從而引起水鈉代謝失調[20]。

3.2 CKD合并低T3綜合征發(fā)病機制探究

慢性腎衰竭容易導致甲狀腺功能減退的機制還未有明確的定論，處于探索階段。有研究認為，慢性腎臟病易出現(xiàn)低T3綜合征的原因可能是禁食、慢性營養(yǎng)不良、慢性代謝性酸中毒等因素影響了5-脫碘酶的活性，使得T4向T3的轉化減少，rT3清除減少；終末期腎臟病時下丘腦-垂體-甲狀腺軸的改變(TRH、TSH清除減少而導致的TSH對TRH反應遲緩)、血清rT3清除受損；腎病綜合征患者總T3水平的下降(甲狀腺結合蛋白及其他蛋白從腎臟大量丟失，導致T3與甲狀腺結合蛋白的結合減少)都是腎臟病伴發(fā)低T3綜合征的發(fā)病原因。另外，炎性標志物(超敏C反應蛋白、IL-6等細胞因子)水平升高是影響T3水平的重要因素之一，這可能與降低5-脫碘酶活性和mRNA的表達，干擾脫碘過程所致[21]。此外，有學者發(fā)現(xiàn)腎小球濾過率的降低會導致機體內碘清除率下降，使得甲狀腺攝取的碘數(shù)量增加，超過一定濃度時，就會出現(xiàn)碘阻滯效應(Wolff-Chaikoff effect)導致甲減[22]。CKD患者T3水平降低與內皮功能障礙增加、心血管事件、營養(yǎng)不良的發(fā)生、全因死亡率的增加相關[23-24]。Shu-Lan Q等[9]實驗證明慢性腎臟病合并ESS的患者較未合并ESS的慢性腎臟病患者體內的脫碘酶D1(DIO1)(DIO1是一種將T4脫碘轉成FT3的一種關鍵脫碘酶，可抑制rT3的生成)表達較少。因此得出結論：DIO1可能是慢性腎臟病合并低T3綜合征發(fā)病病因之一。對于腹膜透析患者，Zoccali C等[25]發(fā)現(xiàn)FT3水平與患者動脈硬化、冠狀動脈鈣化及死亡率密切相關。且血管鈣化加速可能是腹膜透析的ESS患者死亡率增加的原因之一。

但是通過現(xiàn)有研究也不難看出，CKD與甲狀腺功能減退是相互作用的關系，CKD是甲狀腺功能減退的危險因素，甲狀腺功能減退又可以反過來加速CKD的進展、增加CKD患者全因死亡率和心血管疾病發(fā)生的風險[24,26]。

3.3 CKD合并低T3綜合征的西醫(yī)治療措施

所以,對于CKD患者,應在早期就開展對甲狀腺功能的排查，爭取早發(fā)現(xiàn)、早治療。到目前為止對合并低T3綜合征的慢性腎臟病患者的臨床研究鮮有報道，也沒有相關的治療指南，是否采用甲狀腺激素替代治療仍有很大爭議。

一項Meta研究發(fā)現(xiàn)，短期使用甲狀腺激素可顯著提高腎病綜合征合并ESS患者的緩解率[27]。歐陽沙西等[28]發(fā)現(xiàn)予以小劑量的甲狀腺激素治療后的低T3及亞臨床甲減的中度腎功能損傷患者的eGFR有所提高。王雯瑾等[29]發(fā)現(xiàn)短期內給予CKD合并ESS患者小劑量甲狀腺素可以改善患者腎小球濾過率、貧血程度以及營養(yǎng)狀況。然而，也有試驗發(fā)現(xiàn)接受T4替代治療的受試者的死亡率是對照組的3.3倍[30]。還有研究通過臨床試驗提出碳酸氫鈉和n-乙酰半胱氨酸能有效促進CKD患者ESS的恢復，延緩腎功能惡化[31]。還有試驗證實，低蛋白飲食能提高T3、T4濃度，注射促甲狀腺激素釋放激素(TRH)+生長激素釋放肽-2(GnRH-2)能促進T4向T3的轉化，減少rT3的產(chǎn)生[22]，均能有效改善CKD合并ESS患者甲狀腺水平，這也為此類疾病的治療提供了新思路。

4 CKD合并低T3綜合征的中醫(yī)治療進展

4.1 CKD合并低T3綜合征的中醫(yī)病因病機探索

通過臨床觀察可以發(fā)現(xiàn)，腎衰病與甲狀腺功能減退癥有很多相同的癥狀，如畏寒肢冷、浮腫、嗜睡、皮膚干燥等。且腎功能衰竭程度越重，這類陽氣虛衰的癥狀表現(xiàn)越明顯，這也很好地從中醫(yī)角度解釋了血清T3水平能在一定程度上反映腎損傷程度的原因。腎陽理論能較好地解釋腎衰病人合并甲狀腺功能減退這類疾病。腎陽不足導致氣化、固攝、溫煦、推動能力減退。氣化失常，則體內濁毒物質潴留，機體新陳代謝緩慢，甲狀腺激素合成受到抑制；固攝能力減退，使得精微物質外泄，如蛋白尿的產(chǎn)生，甲狀腺球蛋白也隨之丟失；溫煦、推動作用減緩，則酶活性減弱，T4向T3轉化受阻。總之，濁毒內蘊，腎陽不足，氣化失常，臟腑功能衰竭則導致腎衰病甲狀腺功能減退。

4.2 CKD合并低T3綜合征的中醫(yī)辨證論治思路

在治療上，盧錦蓮等[32]通過對220名CKD 1～5期患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺水平與中醫(yī)辨證分型存在一定關聯(lián)，對慢性腎病患者合并非甲狀腺疾病綜合征進行中醫(yī)辨證論治，主要以溫補腎陽、補脾益氣為主要治療原則，可以指導疾病的治療。田哲菁等[33]對糖尿病腎病V期的患者辨證分型發(fā)現(xiàn)，陽虛證最多，且甲狀腺功能減退(主要表現(xiàn)為TT3、FT4、TT4下降)多出現(xiàn)在陽虛證患者身上，也側面證實了低T3綜合征主要以陽虛證為主。陳曉風[34]結合中醫(yī)理論，認為腎病綜合征伴發(fā)甲狀腺功能減退的患者主要以脾腎陽虛為主，治法應以補益脾腎，輔以行氣活血、化濕利水為主。王紅梅等[35]通過對100名血液透析患者合并低T3綜合征的調查研究發(fā)現(xiàn)，脾腎陽虛證型排在首位，且低T3綜合征會加重透析患者的并發(fā)癥。但目前對于慢性腎臟病合并低T3綜合征的中醫(yī)診療方案目前還處于探索階段，未做太多的臨床觀察與試驗，仍需進一步研究。

5 結語

通過本文的論述，我們發(fā)現(xiàn)目前對低T3綜合征這類疾病的發(fā)生發(fā)展做了很多研究，許多學者將血清T3水平作為許多慢性疾病及危急重癥的預測因素來預測疾病的轉歸預后。然而在治療方面，西醫(yī)方面仍存在爭議，是否應該補充甲狀腺激素，以及甲狀腺激素使用上都存在問題，有待進一步研究證實。而中醫(yī)方面，從最初的對“虛證”的認識到后來“虛勞”病名的提出，再到后來進一步完善的病因病機，都在不斷地探索此類疾病的發(fā)生發(fā)展。現(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)家通過大量的動物試驗及臨床觀察發(fā)現(xiàn)此類疾病辨證上以脾腎陽虛證為主，陽虛程度與T3水平密切相關，這也為中醫(yī)藥治療低T3綜合征提供了方向。目前雖然我們熟知的腎臟與甲狀腺功能密切相關，但關于慢性腎臟病合并慢性低T3綜合征西醫(yī)的發(fā)病機制、治療方案研究尚缺乏大量臨床研究的證據(jù)支撐。而中醫(yī)辨證分型及治療的研究還十分有限，還有待我們學者進一步探索研究。我們還需要進一步對低T3綜合征慢性腎臟病患者的中醫(yī)證候進行辨證，明確各期CKD患者的證型特征，為使用中醫(yī)藥治療CKD合并低T3綜合征患者提供數(shù)據(jù)支撐。