華法林致藥物性肝損傷1例及文獻復習

金承煥 汪佳兵 王石健

患者，男，60歲，身高170 cm，體質量60 kg，于2019年2月13日收治我院感染科。患者于5月前在體檢時發現乙肝表面抗原抗體陰性，但肝功能異常，查肝功能示谷丙轉氨酶(ALT)和谷草轉氨酶(AST)均升高(具體指標水平無法提供)；患者當時無畏寒、發熱，無腰痛、腹痛、腹瀉、嘔血、黑便，無皮疹、出血點、皮膚瘙癢，無白陶土樣大便，無胸悶、氣促及下肢浮腫。未予治療。2019年2月12日，患者復查PT國際標準化比值(INR)： 1.63，肝功能：直接膽紅素(DBil): 6.4 μmol/L，ALT: 323 U/L，AST: 219 U/L，堿性磷酸酶(ALP): 85 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT): 109 U/L，乳酸脫氫酶(LDH): 283 U/L，尿酸(UA): 448 μmol/L。胸部CT顯示：右肺中葉內側段、左肺上葉舌段慢性炎癥；附見脂肪肝，肝內結節狀低密度影。腹部及泌尿系B超顯示：肝大、實質回聲增粗、欠均、肝囊腫可能，兩腎結石，兩側輸尿管未見擴張，前列腺增生伴結石。詢問病史，患者既往無肝炎病史，無高血壓、糖尿病和腦血管疾病史，但有心房顫動病史2年余和飲酒史，堅持服用華法林片(4.375 mg, 1次/d)，定期復查凝血功能。患者為求進一步診治，擬“肝功能異常“收住入院。

入院查體: T 36.9 ℃、R 20次·min-1、HR77次·min-1、BP124/79 mm Hg。患者神志清、精神可、慢性肝病面容、對答切題、計算力正常、定向力正常、雙手未見撲翼樣震顫、皮膚鞏膜無黃染、淺表淋巴結未及腫大、未見肝掌及蜘蛛痣、無皮疹及出血點。兩肺呼吸音清，未聞及羅音。心律不齊，可聞及3、4次早搏，未及病理性雜音。腹平坦，觸之尚軟，腹壁靜脈無曲張，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及。肝區無叩痛，移動性濁音陰性，雙下肢無浮腫。入院后患者予以復方甘草酸苷注射液(100 mL, 1次/d)聯合乙酰半胱氨酸注射液(4 g, 1次/d)保肝、降酶治療，同時停止服用華法林片，改用阿司匹林腸溶片(0.1 g，1次/d)抗血小板治療。2019年2月14日復查肝功能: DBil：6.5 μmol/L、ALT: 228 U/L、AST：90U/L、堿性磷酸酶(ALP): 79 U/L、白蛋白(Alb): 39g/L、γ-GT: 88 U/L、肌酐(Cr): 64 μmol/L，提示肝功能較前好轉，繼續予保肝、降酶治療。同時，患者的甲 、乙 、丙 、丁 、戊型肝炎病毒的標志物均為陰性，自身免疫性肝炎抗體陰性。2019年2月19日復查肝功能：DBil：8.8μmol/L、ALT: 80U/L、AST: 23 U/L、ALP: 70 U/L、Alb: 35.9 g/L、γ-GT: 57 U/L。患者病情好轉，繼續護肝、降酶、抗血小板等對癥支持治療。2019年2月22日患者病情好轉，予以出院，囑咐門診隨訪，鞏固治療。患者停華法林片一周后復查肝功能正常。

討論藥物性肝損傷(DILI)是急性肝衰竭的最常見原因。發病率為每100,000人有14至19例，其中30%與黃疸有關[3]。近年來，DILI的發病率逐年增加，其中所涉及的臨床藥物數量穩步上升。心血管藥物占DILI的10%，是繼抗生素和中藥的第三大最常見原因[4]。DILI引起的急性肝損傷通常需要肝移植，但是患者如果罹患多種心血管并發癥，存在移植高風險，保守治療是改善肝功能的唯一方法[5]。因此，對于患有心血管疾病的患者在用藥方面要嚴格把握藥品是否存在DILI情況。

華法林(Warfarin)時從三葉草植物野菌中提取的雙香豆素類成分，在體內有對抗維生素K的作用[1]。華法林通過抑制維生素K參與的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟的合成，繼而起到抗凝作用[1]。華法林是心血管內科常用的口服抗凝劑，該藥的藥品說明書上提及的不良反應主要為各種出血，通過中國知網和Pubmed數據庫查詢發現華法林關于藥物性肝損傷的報道較少。例如，Yasuda報道了1例61歲日本男性維持性透析患者因服用華法林或地爾硫卓引起了藥物性肝損傷[5]；Casale等發現華法林導致1例輸血依賴型β-地中海貧血(β-THAL)的男性患者出現嚴重的肝功能衰竭、腎小管病變和嚴重的電解質失衡[6]；同時華法林也發現會誘導患者發生嚴重自身免疫性肝炎[7]。同時，華法林也能夠與其他藥物相互作用導致DILI，例如發現卡培他濱和華法林相互作用后導致1例29歲的肝移植患者發生DILI[8]；氟康唑注射液與華法林合用也促使患者發生DILI及凝血功能異常[9]。除了單個病歷報道，Liakoni等通過臨床研究和藥物警戒數據的病例報告發現患者服用新型的口服抗凝劑利伐沙班后，發生DILI的概率在0.1%～1%之間，而且趨勢上低于華法林[10]。一項前瞻性研究結果表明口服華法林發生DILI的概率為9%，并發現相對于其他口服抗凝劑，華法林對患者肝臟損傷的風險最高[11]。Zhao等發現13 698名房顫患者，其中232名(3.4%)使用華法林發生肝損傷[12]。石磊等人統計2015 年1月至2016年7月116例住院患者華法林服用情況，發現17 例患者出現肝功能異常，主要為肝功能異常和輕度肝損傷[13]。吳婷等人統計2010年1月1日-2019 年8月31日期間收集到的778份華法林相關不良反應報告，分析發現華法林導致DILI 有27例，單獨用藥14例，合并用藥13例，其中大部分患者(22例)在華法林用藥后1個月以內發生DILI，主要不良反應表現為轉氨酶升高，女性患者是男性的2倍，年齡主要集中在45歲以上[14]。但是最近的一項回顧性研究發現服用華法林(n=9 101)的冰島患者中沒有DILI病例[15]。因此，華法林導致DILI可能受到遺傳、年齡、性別、基礎疾病、藥物等相互作用影響。

本文報道了1例男性患者在單獨服用華法林片1年后出現肝功能異常。由于患者相關病毒抗體檢查，抗核抗體和自身免疫性肝病抗體等相關檢查陰性，可排除病毒性肝炎和自身免疫性肝病；同時患者在服用華法林后出現肝功能異常，停藥后肝功能正常，可見患者肝功能異常與服用華法林存在明顯的時間關系，因此判斷肝功能異常與華法林相關，診斷為DILI。根據國際醫學組織理事會診斷DILI標準，本例患者的DILI分型為肝細胞損傷型[16]。本例患者有飲酒史，每日飲酒50 mL，而飲酒對肝臟具有一定的損傷。肝臟是維生素K依賴的凝血因子合成的主要場所，當肝臟功能降低，其合成維生素K的能力下降，華法林藥理作用增強[13]。同時，華法林由肝臟CYP2C9同工酶代謝，當肝臟受到損傷，CYP2C9同工酶作用受損，導致華法林藥理作用增強[17]。而且有研究調查發現有飲酒史的患者，出現DILI的概率較大，但目前華法林是如何進一步導致DILI的機制尚不清楚。

相關研究表明肝功能受損的患者在服用華法林后會容易出血，罹患嚴重肝臟疾病及飲酒過量均會使國際標準化比值(INR)偏高[18]。Intagliata等的研究也發現19例肝硬化患者在接受華法林和低分子肝素后，有2例患者出現大出血事件[19]。因此，對于有肝臟疾病、飲酒病史或合并其他疾病的患者，尤其是老年患者，在需要服用華法林抗凝治療時，首先要(1) 詢問患者的飲酒史、家族疾病史、慢性疾病以及有無肝臟相關疾病，熟悉和掌握藥理作用和用藥指征，禁止濫用、大量用藥，需要謹慎用藥；(2) 定期復查肝功能；(3) 合并應用其他藥物時，注意聯用后不良反應的增強，避免不良反應的發生。(4) 一旦出現肝功能異常或肝損傷臨床表現，應立即停用華法林，并配合相應的護肝治療，降低對患者的損傷。