免疫抑制治療相關(guān)的慢性乙型肝炎患者HBV再激活與預(yù)防

賁屹然 陳國林

據(jù)WTO估計，世界上約有20億人接觸過HBV，感染HBV的人數(shù)為2.57億，占世界人口總數(shù)的3.5%[1]。我國最新流行病學調(diào)查顯示，普通人群中乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性率為7.18%[2]。

HBV再激活是已治愈或慢性HBV感染患者血清中HBV DNA的再出現(xiàn)或升高，通常發(fā)生在免疫抑制狀態(tài)或免疫抑制療法背景下的多種臨床環(huán)境中。當沒有進行適當?shù)睾Y查、診斷和管理，失去針對HBV的免疫控制后，HBV會出現(xiàn)再次激活，引起急性肝炎，甚至發(fā)展成肝衰竭或者死亡。

一、HBV感染

HBV感染有多種臨床表現(xiàn)形式，主要取決于HBV復(fù)制與機體免疫控制之間的平衡。表現(xiàn)為急性過程時，通常代表患者免疫功能良好。從急性乙型肝炎中康復(fù)的患者變?yōu)镠BsAg陰性，甚至有些還會出現(xiàn)乙肝表面抗體(抗-HBs)陽性，使得機體受到保護，以防HBV再感染。而當機體免疫功能低下時，則通常表現(xiàn)為慢性過程。cccDNA在肝細胞內(nèi)的持續(xù)存在導(dǎo)致HBV感染慢性化，也是慢性乙型肝炎(CHB)停藥后容易復(fù)發(fā)的主要原因[3]，當由于任何原因?qū)е旅庖咭种茣r，免疫介導(dǎo)下對HBV復(fù)制的控制就會消失，并可能導(dǎo)致HBV的再激活。

二、再激活的定義及發(fā)病機制

乙型肝炎病毒的再激活既包括HBsAg陽性患者的肝炎加重(HBV DNA水平升高≥2 log10IU/mL)，也包括對已治愈的乙型肝炎的真正激活：它可以是反向的HBsAg血清轉(zhuǎn)化(重新出現(xiàn)HBsAg)或檢測出HBsAg陰性的HBV DNA[4]。這些病毒學事件通常伴隨著相關(guān)的酶學升高(ALT或AST≥3倍基線)和肝細胞炎癥壞死。

細胞毒性的增強以及免疫抑制劑的應(yīng)用可能是HBV再激活的潛在發(fā)病機制。CHB患者化療后HBV再激活的前瞻性血清學檢測表明，免疫抑制可以影響病毒的復(fù)制，表現(xiàn)為血清乙肝e抗原(HBeAg)，HBV DNA，HBV DNA聚合酶指標的升高[5]。一旦免疫抑制終止，機體免疫功能迅速恢復(fù)，但同時伴隨著被感染肝細胞的迅速破壞。

三、HBV再激活的危險因素

HBV的再激活是多種因素共同作用的結(jié)果，與宿主，病毒，潛在疾病，免疫抑制方案等有關(guān)的因素都可能影響HBV的再激活。

(一)宿主 男性以及年齡50歲以上都增加了再激活風險：在600例接受化療的HBsAg陽性癌癥患者中發(fā)現(xiàn)男性的發(fā)病率幾乎是女性的3倍[6]；老年患者更可能HBsAg陽性，血清中HBV DNA和肝臟中cccDNA持續(xù)存在的病毒學狀況增加了HBV再次激活的風險[7]。

(二)病毒 與HBV再激活有關(guān)的因素包括HBsAg陽性，HBeAg陽性和在開始免疫抑制之前高水平的HBV DNA，而抗-HBs的存在可以防止再激活[8]。接受血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療的HBsAg陽性患者存在相關(guān)的HBV再激活風險(24%～88%，中位數(shù)50%)，并且通過應(yīng)用免疫化學療法增加了再激活風險，這其中大多免疫治療方案為R-CHOP化療[9]。同樣，隱匿性乙肝病毒感染(OBI)患者(主要人群為HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者)接受免疫化學療法也存在再次激活的風險(>10%；中位數(shù)16.9%；范圍13.1%～21.9%)[10]。與低或無法檢測到HBV DNA的受試者相比，在開始免疫抑制之前具有高基線HBV DNA水平的HBsAg陽性受試者最容易發(fā)生HBV激活，其HBV激活的風險高5～8倍[11]。

(三)潛在疾病 關(guān)于與潛在疾病相關(guān)的HBV再激活危險因素的嚴重程度，數(shù)據(jù)尚不十分清楚，因為很難將單個疾病的影響區(qū)分開。

最近在對1 962例臺灣血液惡性腫瘤患者進行的一項研究中發(fā)現(xiàn)HBV激活在各種類型的腫瘤患者中相似的發(fā)生率[12]。淋巴瘤是最有利于HBV激活的基礎(chǔ)疾病[13]，但尚不清楚該觀察結(jié)果是由于該疾病固有的HBV再激活傾向或僅是因為用于治療這些疾病的藥物的作用。在接受急性髓性白血病治療的HBsAg陽性患者中，病毒再活化的風險也很高，其中HBV相關(guān)肝炎的發(fā)生率為每100例年發(fā)生8.3例，HBV再激活發(fā)生率高達28%[14]。據(jù)估計，接受化療的HBsAg陽性患者HBV再激活的風險約為10%～50%[15]，而在OBI患者和HBV攜帶者中再激活的風險約為2%～41.5%[16]。因此，必須篩查需要進行預(yù)防性或搶先抗病毒治療的患者，減少再激活的風險。

造血干細胞移植(HSCT)也有較高的再激活風險。一項針對32例接受大劑量化療和自體HSCT的應(yīng)用核苷(酸)類似物(NAs)抗病毒治療的HBsAg陽性患者的研究表明，有50%的患者出現(xiàn)癥狀急性加重[17]。對于OBI患者，其風險可能較低，因為在同種異體HSCT中，供體疫苗(包括針對HBV的疫苗)可以轉(zhuǎn)移針對感染性抗原的免疫力，從而降低HBV再次激活的風險[18]。

HBsAg陽性的炎癥性腸病患者HBV激活率在0.6%～36%，而OBI患者為1.6%～42%[19]。在較早的研究中，接受傳統(tǒng)免疫抑制劑和/或皮質(zhì)類固醇激素治療的患者出現(xiàn)了HBV激活，自從引入TNF-α抑制劑和其他生物制劑以來，一些病例在某些情況下出現(xiàn)HBV的激活甚至肝衰竭[20]。

(四)免疫抑制方案 相對于不同的免疫抑制治療方法，HBV再次激活的風險分為以下幾類：(1)高風險：超過10%的再激活(利妥昔單抗和其他抗CD20定向單克隆抗體；阿霉素和其他系統(tǒng)性癌癥化療藥物)；(2)中度風險：介于1%～10%之間(伊馬替尼，依魯替尼和其他酪氨酸激酶抑制劑；每日劑量≥20 mg且治療時間≥4周的皮質(zhì)類固醇激素)；(3)低風險：少于1%(硫唑嘌呤，甲氨蝶呤等傳統(tǒng)免疫抑制劑；皮質(zhì)類固醇治療時間≤4周)。

四、管理與治療

(一)篩選 理想的管理和預(yù)防HBV激活是在開始任何免疫抑制治療之前，低閾值地識別高?；颊?，進行適當?shù)念A(yù)防性抗病毒治療。由于一些慢性HBV患者不知其感染情況，國際上一些指南強烈建議在開始任何免疫抑制治療前應(yīng)篩查所有患者的HBV。鑒于已治愈的HBV感染和某些治療方案相關(guān)的再激活的風險很高，因此還應(yīng)檢測HBsAg和抗-HBc[21]。

如果在篩查過程中發(fā)現(xiàn)了新的HBsAg陽性患者，則無論免疫抑制計劃如何，都應(yīng)將其轉(zhuǎn)至感染科進行全面評估。抗-HBc陽性的患者也需要進行評估，因為即使沒有活動性HBV病毒血癥，他們?nèi)钥赡芑加型砥诟尾　O少數(shù)情況下，由于表面抗原中的病毒突變，使其無法通過標準HBsAg測定法檢測到，或是被強烈抑制但病毒復(fù)制活躍而出現(xiàn)OBI，這些患者的治療方法與HBsAg陽性的患者相同[22]。

(二)治療 HBV再激活的治療可以是預(yù)防性的也可以是先發(fā)性的。前者為在開始免疫抑制之前被認為處于中度或高風險的患者提供抗病毒治療，而后者在治療期間定期監(jiān)測ALT、HBsAg和HBV DNA，當HBV DNA和/或ALT水平升高時開始抗病毒治療[4]。研究比較了這兩種策略，發(fā)現(xiàn)預(yù)防性治療更為有效[21]。一項針對接受非霍奇金淋巴瘤化療的HBsAg陽性患者的預(yù)防性和先發(fā)性抗病毒治療進行比較的研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性組的再激活和肝炎發(fā)生率顯著降低(11.5% vs 56%；P=0.001)[23]。同樣，對80例接受利妥昔單抗治療的抗-HBc陽性淋巴瘤患者的研究也表明，預(yù)防性抗病毒治療導(dǎo)致較低的再激活率(化療后18個月為4.3%比23.9%；P=0.019)[24]。

在臨床實踐中，根據(jù)國際指南，HBsAg陽性、血清HBV DNA≥2000 IU /ml且ALT血清值升高的患者應(yīng)開始使用NAs進行長期抗病毒治療。HBV DNA <2000 IU/mL，ALT和AST正常且無肝硬化跡象的無活性HBsAg攜帶者在免疫抑制治療下有HBV再次激活的風險，應(yīng)接受NAs的預(yù)防[21]。

一般情況下，抗病毒治療應(yīng)該在免疫抑制治療之前2～3周開始，并覆蓋全部免疫療程。對于CHB患者，長期應(yīng)用NAs抗病毒治療是必須的。對于僅預(yù)防性抗病毒的患者，抗病毒藥物的預(yù)防應(yīng)覆蓋免疫抑制治療的整個時期，以及在免疫抑制劑終止后的12～18個月；如果化學療法包括利妥昔單抗或其他抗CD20抗體，由于它們的深度免疫抑制可能會使免疫恢復(fù)延遲，抗病毒方案則可延長至24個月[25]。實際上，Yamada等[26]描述了在R-CHOP停用后第3年出現(xiàn)的HBV激活病例，在這個病例中，停止化療后18個月停止了HBV DNA監(jiān)測。對于HSCT的接受者，其抗病毒治療的持續(xù)時間尚未確定，曾有報道在基線時抗-HBs陽性并在移植后4年HBV激活的患者的病例[27]。對于這一特殊人群，終生治療可能更明智[28]。

(三)疫苗接種 鑒于抗-HBs在潛在降低HBV再次激活風險中的重要性，已經(jīng)對HBV疫苗接種的作用進行了研究。有21例患者在移植后接受了標準的3劑量HBV疫苗治療方案，與非疫苗組的25例患者中的12例相比，這些患者均未發(fā)生HBV逆轉(zhuǎn)血清轉(zhuǎn)換(P=0.0003)，即使在中位隨訪67個月后也是如此[29]。雖然疫苗的接種需要進一步研究，但是此方法簡單易用，不失為一個預(yù)防再激活的策略。

五、小結(jié)

HBV的再激活對在免疫抑制背景下患者的臨床病程具有負面影響，但迄今為止，尚未在全球范圍內(nèi)確定共享的有效解決方案，也沒有建立統(tǒng)一的篩查、治療和預(yù)防標準。鑒于預(yù)防性抗病毒的功效，在開始任何免疫抑制治療之前，需要對所有患者進行篩查，更重要的是評估各個治療方案所帶來的風險，以確定是否需要抗病毒預(yù)防和治療持續(xù)時間。在未來，確定更敏感的風險分層方法，發(fā)現(xiàn)更好的反映免疫控制強度以及它們是否可能受到免疫抑制影響的免疫標志物，可能會更精準地幫助臨床醫(yī)生治療。