實體器官移植后非惡性血液系統疾病

肖霞，趙明峰（天津市第一中心醫院血液科，天津 300020）

實體器官移植（solid organ transplantation，SOT）作為器官衰竭的一種有效的治療方法，延長了患者的生存時間，但是器官移植術后需要注意其并發癥的發生。血液系統并發癥是需要特別考慮的問題，包括單系或多系血細胞減少癥、腎移植后紅細胞增多癥、血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA），感染引起的噬血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS），移植物抗宿主病（graftversus-host disease，GVHD），移植后淋巴增生疾病（post-transplant lymphoproliferative，PTLD），靜脈血栓栓塞和出凝血疾病。由于現在多學科的合并，對器官移植的血液并發癥逐漸得到認識，并對相關并發癥進行管理和治療，從而延長患者生存率。本文主要綜述實體器官移植后血液系統并發癥的現狀與進展。

1 貧 血

1.1 過客淋巴細胞綜合征：當供體來源的活淋巴細胞作為“客體”過繼轉移到同種異體器官內時，會產生抗受體紅細胞的同種抗體并繼發黃疸和溶血性貧血等一系列的臨床癥狀，發生過客淋巴細胞綜合征（passenger lymphocyte syndrome，PLS），從而導致受體紅細胞的同種免疫溶血。PLS 通常在SOT 后1～3 周突然發作［1-3］。同種異體移植受者中PLS 的實驗室檢查結果為血紅蛋白水平突然下降，乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）和未結合的膽紅素水平升高，直接抗球蛋白試驗陽性。PLS 大多數情況下是由于ABO 錯配引起的［4-5］。該過程具有自限性，通常在3 個月內消失。但是溶血可能很嚴重，正如霍夫曼所描述，免疫性溶血性貧血發生的風險和嚴重程度與供體器官中淋巴組織的數量有關，在心肺移植中最高（溶血占70%），而在肝臟（溶血占29%）和腎移植中較低（溶血占9%）［6］。治療上主要是支持治療，貧血癥狀嚴重時進行血液制品輸血支持，在某些重癥情況下，可以選擇糖皮質激素、利妥昔單抗減少淋巴細胞，還可以進行血漿置換以去除不相容的紅細胞抗體［7-8］。

1.2 藥物引起的貧血和其他血細胞減少：SOT 患者移植后要接受免疫抑制劑治療，包括鈣調磷酸酶抑制劑環孢素與他克莫司，肝移植中的病例研究表明，貧血的發生率為1%～5%［9］。鈣調神經磷酸酶抑制劑引起的貧血歸因于骨髓抑制和鈣調神經磷酸酶抑制劑引起的微血管病變，導致紅細胞存活率降低［10-11］。霉酚酸酯可逆地且非競爭性地抑制肌苷單磷酸脫氫酶，它是嘌呤合成的限速酶，其使用可引起可逆性血細胞減少，主要是白細胞減少，但可能發生貧血。嘌呤類似物硫唑嘌呤的抗代謝作用也可引起骨髓抑制和血細胞減少。用于預防和治療病毒感染的藥物，如治療巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染的更昔洛韋和纈更昔洛韋通常會引起骨髓抑制，導致白細胞減少或多系的血細胞減少［12］。

2 血栓性微血管病

SOT 和骨髓移植后的TMA 在19 世紀80 年代最初被認為是環孢素治療的并發癥。TMA 的特征是血管內血小板聚集，導致微循環中的血栓形成，血小板減少和微血管病性溶血。TMA 通常發生在SOT 后的最初幾周內，也可能在SOT 后的幾個月或幾年內發生。臨床特征包括貧血、血小板減少、網織紅細胞增多、LDH 水平升高、外周血涂片可見紅細胞碎片、腎功能異常等，在嚴重的情況下，多器官系統功能異常類似于特發性血栓性血小板減少性紫癜。目前尚不清楚移植后TMA 的發病機制，但鈣調神經磷酸酶抑制劑對內皮的直接損傷會引發TMA。微血管血栓形成的現象可能僅限于同種異體器官的血管系統，也可能是全身性的。據報道，與SOT 相關的TMA 通常與ADAMTS 13 的嚴重缺乏無關，并且大多數作者推測免疫抑制藥物會直接引起內皮損傷，同種異體移植血管排斥，CMV 感染或其他損傷，是導致移植后TMA 的機制。移植后TMA 的管理主要包括停用疑似的免疫抑制劑和評估巨細胞病毒或其他病毒感染。嚴重的病例可進行血漿置換［13-14］。

3 機會性致病菌引起的相關血液病

3.1 病毒感染對造血功能的抑制：免疫抑制的SOT 患者容易受到機會性致病菌的感染，但與感染誘導的血細胞減少癥或全血細胞減少癥的病毒是細小病毒B19（Parvovirus B19，PV B19)、皰疹病毒、CMV、人皰疹病毒6（Human Herpes Virus 6，HHV6）、人皰疹病毒8(Human Herpes Virus 8，HHV8)和EB 病毒。SOT 相關機構已經建立了完善的CMV 的病毒監測，常規抗病毒預防，搶先治療或CMV 疾病治療的相關策略［15-16］。 SOT 后臨床上重要的HHV6 感染最常見的血液學表現是白細胞減少癥，但其他細胞系也可能受到影響，用于治療HHV6 感染的抗病毒藥物與用于治療CMV 感染的抗病毒藥物相同。更昔洛韋或膦甲酸鈉用于一線治療，西多福韋在體外對HHV6 具有很高的活性，但由于它具有腎毒性，因此保留用于對更昔洛韋或膦甲酸鈉耐藥感染的二線治療。PV B19 是一種對人紅系細胞具有靶標特異性的單鏈DNA 病毒，可在免疫功能低下的患者中引起罕見的純紅細胞再生障礙性貧血，其表現為網織紅細胞減少，骨髓中紅系減少或缺如。通過減少免疫抑制，輸注靜脈丙種免疫球蛋白和促紅細胞生成素來治療［17-18］。

3.2 感染誘導的噬血細胞綜合征：噬血細胞綜合征（hemophagocytics syndrome，HPS）被認為是一種單核巨噬系統反應性增生的組織細胞病，是一種多器官、多系統受累，并進行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細胞增生性疾病，其特征包括發熱、肝脾腫大、全血細胞減少，可在骨髓、脾臟或淋巴結活檢中發現噬血現象。獲得性HPS 包括感染（主要為EB 病毒感染）、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、藥物、獲得性免疫缺陷（如移植）等多種因素引起。據報道，腎臟、肝臟、心臟、胰腺和腎臟SOT 后發生了獲得性HPS［19-21］。Karras 等［22］報 道，在SOT 中 關 于HPS 的最大病例系列是4230 例腎移植后患者發生HPS 病例為17 例，發生率為0.4%。確診HPS 的感染病原均為：CMV（n=3），EBV（n=3），HHV6（n=1），HHV8（n=1），丙型肝炎（n=1），結核分枝桿菌（n=2）亨氏巴爾通體（n=1），卡氏肺孢子蟲（n=1），彌漫性弓形蟲病（n=1）和PTLD（n=2）。盡管采用廣譜抗菌藥物治療，減少免疫抑制作用，支持治療和移植腎切除術，但是該部分患者預后較差，有8 例患者（47%）死亡。除了針對感染進行抗感染治療或PTLD 進行治療和支持治療外，對于移植后的HPS，不建議使用任何特異性療法。在已發表的病例中，有使用靜脈丙種免疫球蛋白和大劑量皮質類固醇進行治療，但結果不一致［23-24］。迄今為止，考慮到疾病的炎癥反應過程，應用抗炎癥治療似乎合理，但是尚無針對SOT 后使用針對腫瘤壞死因子或白介素-6 的單克隆抗體療法治療HPS 的已發表的證據［25-26］。

3.3 EBV 驅動的PTLD：PTLD 是器官移植后發生的淋巴增生性疾病的總稱，器官移植后的重要并發癥，應該受到重視［27］。SOT 發生后的PTLD，主要病因是在免疫抑制狀態下，EB 病毒感染，使B 細胞異常擴增［28］，也有報道EBV 陰性的淋巴增殖性腫瘤的發生。SOT 后PTLD 的病理學范圍從傳染性單核細胞增多癥樣EBV 驅動的多克隆淋巴細胞增殖到威脅生命的單克隆淋巴細胞增殖性腫瘤［28-29］。大多數PTLD 病例發生在SOT 后的第一年，在心臟，肝臟和肺移植受者中更為常見（高達10%），而在腎移植受者中較少（1%～ 2%）［27，30-32］。美國和歐洲工作組已發表PTLD 管理指南：強調需要立即將免疫抑制降低到可以保留移植器官存活的最低水平，這種干預可能導致完全緩解。利妥昔單抗被推薦用于對免疫抑制降低沒有反應的PTLD。基于利妥昔單抗蒽環類的化學療法可用于治療免疫抑制降低和利妥昔單抗單藥治療后的PTLD 進展或復發，或在某些情況下用于臨床上具有侵襲性的高級組織學PTLD 的初始治療［32-35］。目前，嵌合抗原受體T 細胞治療在血液系統疾病治療中取得了令人驚喜的效果，亦有個例報道用嵌合抗原受體T 細胞治療心臟移植后PTLD［36］。

4 SOT 后的移植物抗宿主病

SOT 后GVHD 是一種非常罕見的致死性并發癥，由同種異體移植相關淋巴細胞在免疫抑制受體中的植入和增殖引起，隨后由供體來源的效應細胞針對HLA 不同的宿主組織進行免疫介導的攻擊。SOTGVHD 發生的公認危險因素是供體器官中淋巴組織的數量。因此，SOT-GVHD 在小腸和肝移植后發生頻率最高，其次是肺和腎移植［37-40］。SOT-GVHD 的危險因素是供體與受體之間的HLA 匹配程度以及供受者的年齡［41］。眾所周知，SOT 受體中會發生短暫的淋巴細胞嵌合現象，用于建立器官耐受性，然而，淋巴細胞嵌合體通常會隨著時間的流逝而迅速減少，因此在術后第三周，嵌合體（外周血中1%的供體細胞）將被消除。GVHD 通常發生在SOT 后早期，Assi 等［42］的報告中中位發作時間為移植后33 d。但是作者指出，GVHD 的發生在腎臟移植后較晚，中位值為77 d。SOT-GVHD 的典型臨床表現是發熱、皮疹、腹瀉以及SOT 后2 ～8 周發生多系血細胞減少或全血細胞減少。由于“移植物抗造血功能”導致的骨髓發育不良是輸血相關GVHD 和SOT-GVHD 的共同特征，不同于同種異體造血細胞移植后的GVHD 表現，不易被早期診斷，因為作為SOT-GVHD 的最初癥狀的血細胞減少和皮疹可歸因于病毒感染或被認為與藥物有關，而被誤診。SOT-GVHD 的診斷是通過在受影響的組織活檢中證明GVHD 的組織學特征，并確認外周血，骨髓和/或受影響的組織中的淋巴細胞嵌合體來進行的。SOT-GVHD 預后很差，患者由于長期的骨髓發育不良和多器官衰竭的感染并發癥而死亡。肝移植受者SOT-GHVD 的病死率為75%，非肝移植患者的病死率為30%［37-38］。SOT-GVHD 的初始治療是大劑量皮質類固醇激素。也有報道表明，減少免疫抑制，以使受體免疫系統能夠恢復并排斥同種異體供體T 細胞。有個例報道了使用英夫利昔單抗［42］、依那西普［43］和阿來昔普成功治療肝移植后SOTGVHD，但鑒于SOT-GVHD 的罕見性，尚無基于證據的治療指南。亦有報道用間充質干細胞治療肝移植后GVHD［44］。另外，通過早期診斷和預防長期骨髓造血不良的感染性并發癥的干預措施，預后可能會得到改善。因此，當接受SOT 的患者發生全血細胞減少癥時，尤其是在器官移植后的前2 個月，應通過分析淋巴細胞嵌合現象來研究SOT-GVHD 的診斷。最后，盡管SOT-GVHD 通常表現在移植后早期，但Pollack 等［45］的病例報告，肝臟SOT 后8 個月的嚴重遲發性GVHD 的發生，只要SOT 接受者出現原因不明的全血細胞減少癥，在鑒別診斷中就必須考慮SOT-GVHD。

總之，在評估SOT 后的單系或多系血細胞減少癥時，必須考慮到SOT 涉及血液系統并發癥的幾類疾病的特征以及發生時間，比如PLS、GVHD、HPS、TMA 更有可能在SOT 之后的前幾個月內發生，而PTLD 在SOT 之后的第一年內最常見。機會性感染，尤其是病毒性感染應始終作為引起血細胞減少癥的潛在誘因，既可以作為抑制骨髓的直接藥物，也可以作為引發HPS 或PTLD 的誘因。應考慮由于多種機制引起的與藥物相關的貧血和血細胞減少癥，包括通過免疫抑制方案引起自身免疫性血細胞減少癥對T 細胞亞群的干擾。必要時通過診斷性骨髓穿刺活檢對全血細胞減少癥進行早期篩查，因為全血細胞減少癥通常是一種威脅生命的病理學癥狀，例如SOT-GVHD、PTLD 或重癥感染，如果及早發現，盡早采取干預措施，可能會改善患者預后。