實體器官移植后淋巴組織增生性疾病診療進展

李靜怡，蔣怡麗，呂翠翠，鄧琦（天津市第一中心醫院血液科，天津 300192）

移植后淋巴組織增生性疾病（post-transplant lymphoproliferative disease，PTLD）是繼實體器官移植（solid organ transplantation，SOT）后兒童最常見的惡性腫瘤，在成人是僅次于非黑色素瘤皮膚癌的第二常見的SOT 后惡性腫瘤［1-2］。

PTLD 為一組異質性病變，包含了從良性的淋巴增生到惡性侵襲性淋巴瘤在內的一系列病理改變及臨床表現的綜合征。EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染是PTLD 早期發病的主要原因，供體的慢性抗原刺激和/或累積的免疫抑制是后期淋巴細胞轉化的關鍵因素［3］。本文就該病危險因素、發病機制、病理特征、臨床表現、診斷和治療等方面的進展進行綜述。

1 概 述

根據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）2008 年發布的《造血與淋巴組織腫瘤分類》，PTLD 屬于免疫缺陷相關淋巴組織增生性病變，是SOT 或造血干細胞移植受者，移植后免疫抑制狀態下發生的淋巴組織或漿細胞由良性組織轉化為惡性腫瘤疾病，稱為PTLD。PTLD 從病理類型、臨床特征到預后均具有其異質性。病理學類型可以表現為反應性多克隆 B 細胞良性增生及惡性侵襲性淋巴瘤，70% 以上的PTLD 發生與 EBV 感染相關［4-5］。

多項研究發現，PTLD 的發病時間具雙峰曲線特征，第一個峰出現在移植后第一年中，主要涉及EBV 陽性的SOT 受者，第二個峰通常出現在SOT后5 ～15 年，主要涉及EBV 陰性的受者，此外，PTLD 非常遲發的病例數量愈來愈多，可以在移植后20 年以上出現［6-9］。

2 危險因素

SOT 移植后1 年內發生EBV 相關PTLD 與以下危險因素有關，SOT 時受者EBV 血清學陰性、年齡 ＜5 歲的嬰兒和兒童、接受強效免疫抑制方案、接受抗CD3 單克隆抗體和多克隆抗淋巴細胞抗體、巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）血清學D+/R-或合并 CMV 病、EBV 血清學D+/R-、長時間接受免疫抑制治療和年齡＞60 歲受者［10-11］。

Iasella 等［12］發現在肺移植患者中特發性肺纖維化、阿來單抗誘導治療和EBV 錯配是PTLD 的危險因素。早期PTLD（1 年內）與阿來曲單抗的使用相關，而特發性肺纖維化是晚期PTLD（1 年后）的預測因子。Cheng 等［13］薈萃分析了14 項研究，包括164 例肺移植受者，發現接受單側肺移植比雙側的患者在發生PTLD 后的死亡風險更高。

同種異體小腸移植因發生移植物抗宿主病風險較高，通常需要高濃度的免疫抑制劑，這是PTLD發生的先決條件之一。兒童的免疫系統相對不完善，因此小兒同種異體小腸移植受者患PTLD 的風險，與成人相比更高［14］。

Abu-Shanab 等［15］發現在原位肝移植患者中，有自身免疫性肝炎、原發性膽道炎病史者PTLD 的發生率明顯高于無相關病史者。Bari? 等［16］評估了單中心16年間接受肝移植的兒童PTLD病例的經驗，發現食物過敏因素亦與PTLD 的發生密切相關。

3 發病機制

3.1 EBV 感染：EBV 屬于γ 皰疹病毒家族，廣泛存在于所有人群中，在絕大多數人表現為潛在的無癥狀感染而攜帶。EBV 感染B 細胞后，可將自身DNA 整合入B 細胞的基因組，通過干擾B 淋巴細胞瘤-2 基因（B-cell lymphoma-2，BCL-2）通路，導致凋亡的B 細胞減少，進而促進B 細胞的增殖［17］。當 EBV 感染的記憶B 細胞受到抗原刺激時，促使其向漿細胞分化，此過程激活EBV，使受感染的細胞產生病毒顆粒，進而使細胞裂解死亡［18］。在正常情況下，這些抗原刺激會誘發T 淋巴細胞的免疫應答，消滅大部分受EBV 感染的B 淋巴細胞。在SOT 受者中這種免疫應答減弱，導致了B 淋巴細胞的轉化和PTLD 的發生［19］。

3.2 細胞遺傳學因素：SOT 后PTLD 患者由于 DNA錯配修復機制缺陷而導致微衛星不穩定，一些很少表達于原發性淋巴瘤患者中的蛋白，如 BAX、CASPASE5 及 RAD50 可表達于SOT 后PTLD 患者中。在 PTLD 的患者中還可以發現 cMYC、BCL6、p53 及DNA 的高度甲基化等基因改變［20］。Reshef 等［21］發現，受體和供體的人類白細胞抗原（human leukocyte antigen ，HLA）A26 均與PTLD 的發生相關，受體HLA-A26 和HLA-B38 單倍型發生EBV 陽性的PTLD 的風險更高；而供體HLA-A1、HLA-B8 和HLA-DR3 單倍型可以預防PTLD 的發生。

3.3 免疫因素：Gatault 等［22］研究發現T 淋巴細胞耗竭抗體（T lymphocytes deplete antibodies, TLD Ab）參與了SOT 后PTLD 的形成，并首次報道了免疫球蛋白Fcγ 受體ⅢA（FcγR ⅢA）的V158F 多態性是腎移植受者多克隆T 淋巴細胞移植后PTLD 的獨立危險因素。

Veloza 等［23］研究發現程序性死亡因子-1（programmed death factor-1，PD-1）/程序性死亡因子 配 體-1（programmed death factor ligand-1，PDL1）軸在SOT 后PTLD 中下調，PD-L1 多為高水平表達，提示腫瘤微環境的形成可能與PTLD 發生、發展相關。

4 臨床表現

SOT 后PTLD 常見的非特異性癥狀包括無法解釋的發熱或盜汗、消瘦、乏力、厭食、嗜睡、咽痛等，同種異體移植物受累可能出現相關的黃疸、腹痛、惡心、嘔吐、消化道出血或穿孔、氣急、咳嗽等。陽性體征包括淋巴結腫大、肝脾腫大、扁桃腺腫大或炎癥、皮下結節、局灶性神經系統體征或多發腫塊等［4］。

PTLD 臨床表現呈異質性，常常會累及胃腸道、同種異體移植物以及中樞神經系統［6，24］。由于同種異體移植物受累及，部分患者可以表現為移植器官的功能障礙，需要與其他導致移植物功能受損的原因如排斥反應、藥物毒性等進行鑒別。

5 診 斷

PTLD 的確診須病理證實，EBV-PTLD 同時組織標本中應通過原位雜交檢測EBV 編碼的RNA（EBV-encoded RNA，EBER）或EBV 抗原［25］。具有相應臨床表現，并具備EBV 血癥和（或）PETCT/CT 改變，但無病理依據者視為擬診［26］。PTLD臨床分期常用的是根據淋巴結區受累部位或范圍進行的Ann Arbor-Cotswold 改良分期系統［27］。

5.1 病理類型：組織病理學檢查是診斷PTLD 的金標準。病理改變至少具備以下2 項組織學特征：淋巴細胞異常增殖所致正常組織結構破壞；存在細胞或病毒標記證實的單克隆細胞群；多數細胞內存在EBER 或蛋白質等EBV 感染證據［25］。目前常用2008 年世界衛生組織病理分型［28］：① 早期病變（漿細胞增生癥、傳染性單核細胞增多癥樣病變）；② 多形性PTLD；③ 單形性PTLD（B 細胞淋巴瘤、T 細胞淋巴瘤和NK 細胞淋巴瘤）；④ 經典霍奇金淋巴瘤型PTLD。

5.2 EBV 相關檢測的意義：EBV 特異性抗體可用于判斷移植前供、受者EBV 血清學狀態，以評估PTLD 的發生風險［10］。一個單中心兒童肝移植后PTLD 患者的EB 病毒載量研究顯示，有臨床意義的EBV-DNA 載量為≥10 000 拷貝/ml，10 875 拷貝/ml 的峰值滴度可作為臨界值，敏感性為92.9%，特異性為37.9%，密切監測EBV-DNA 載量對小兒肝移植受者PTLD 的早期診斷和正確治療至關重要［29］。另一個單中心兒童腎移植后PTLD 患者研究顯示，EBV 病毒載量的最大峰值高于整體觀察到的中值（59909.5 拷貝/ml）是非早期病變PTLD 和所有PTLD 發病的一個重要和獨立的預測因子，該研究表明高EBV 病毒載量與PTLD 發生的概率相關［30］。但Parrish 等［31］進行的一項多中心前瞻性隊列研究顯示EB 病毒載量不能預測小兒肺移植后PTLD。

5.3 PET-CT 在PTLD 診 斷 中 的 作 用：PET/CT 是目前PTLD 患者研究最多的影像學檢查方法。由于生理性高背景活性和早期PTLD 病變導致的假陰性的發生以及炎癥條件下的假陽性的發生仍然值得關注［32］。

Vali 等［33］回顧性評估了PET-CT 和普通CT 在PTLD 中的診斷價值，結果發現PET-CT 比普通CT能發現更多病灶，普通CT 卻能顯示部分PET-CT陰性病灶，兩者結合指導活檢的陽性率達92.3%。PET 陰性的中期和/或治療結束陰性可確定PTLD患者疾病復發風險低［34］。

6 治 療

PTLD 的初始治療包括免疫抑制劑減量、抗病毒藥物和利妥昔單抗治療。早期類型和多形性PTLD 通常對免疫抑制劑減量和利妥昔單抗治療有效，而單形性PTLD 通常需要同時或序貫化療。手術切除或放療可作為輔助治療，視病情輕重而定。非化療方案，如過繼性T 細胞治療已顯示出很好的療效，須進一步探索。

6.1 降低免疫抑制劑的劑量：PTLD 初始治療中最為重要的是免疫抑制劑減量，鈣調磷酸酶抑制劑（環孢素或他克莫司）的劑量至少降低50%，并停用抗代謝藥物（硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯），可使20%～80%的多克隆或單克隆病例的PTLD 消退，其療效差異是多因素造成的［35-37］。對于病變廣泛或危及生命的危重患者，應停用所有非糖皮質激素類免疫抑制藥物。如治療4 周患者未達完全緩解，應考慮其他干預措施。

在唯一一項將免疫抑制減量納入SOT 后PTLD序貫治療方案的前瞻性試驗中，37%的患者在免疫抑制劑減量后出現了急性排斥反應［34］。免疫抑制劑減量對于EBV 陰性PTLD 雖然也有效，但效果不及EBV 陽性PTLD［6，38］。巨大腫瘤（直徑＞7 cm）、晚期（Ann Arbor 分期為Ⅲ或Ⅳ期）以及年齡較大3 個因素均與“對免疫抑制減量無應答”獨立相關［35］。

6.2 抗B 細胞單克隆抗體（抗CD20 單抗）：多數 EBV 相關 PTLD 來源于B 細胞并表達CD20，利妥昔單抗是一種抗CD20 的單克隆抗體，它已成為對免疫抑制劑減量無應答的PTLD 患者的標準治療用藥。利妥昔單抗作為單藥治療，劑量為每周375 mg/m2，用藥4 周，在免疫抑制劑減量和利妥昔單抗治療后總緩解率為44%～79%，完全緩解率為20%～55%［39-40］。一項大型多中心的回顧性研究顯示，接受利妥昔單抗聯合免疫抑制劑減量治療方法的患者3 年無進展存活率（progression free survival，PFS）和總生存率（overall survival，OS）分別為70% 和73%，而僅接受減少免疫抑制劑減量的患者PFS 和OS 分別為 21% 和 33%［41］。但利妥昔單抗單藥治療容易復發，遠期療效不佳，對高腫瘤負荷、多個結外部位受累、EBV 陰性及晚期發生的PTLD療效較差［42-43］。且利妥昔單抗治療后低丙種球蛋白血癥可持續2 年，增加了感染風險［44］。

6.3 化療：化療適用于免疫抑制劑減量和利妥昔單抗治療無效、高度惡性的組織學類型、需要快速起效的患者，通常為 CHOP（環磷酰胺、阿霉素、長春新堿和醋酸潑尼松）或CHOP 樣方案。對于免疫抑制劑減量無效的CD20 陽性的PTLD 患者，可采用利妥昔單抗加化療如R-CHOP 方案治療［10］。DeStefano 等［45］研究結果顯示淋巴瘤二線方案DAEPOCH-R（依托泊苷、多柔比星、環磷酰胺、長春新堿、潑尼松聯合利妥昔單抗）治療晚期單形性PTLD 有效且耐受性好。

6.4 局部治療：局部治療包括局部放療及手術治療，對于局限性病灶的PTLD 患者，手術切除和（或）放療聯合免疫抑制劑減量是有效的治療方案。當出現下列并發癥如腸穿孔、腸梗阻、難以控制的消化道出血等，通常需要緊急手術治療。病變累及某些特殊部位（如眼、中樞神經系統等）、存在危及生命的梗阻或壓迫癥狀、化療和單克隆抗體治療無效者需要考慮放療［46］。

6.5 EB 病毒特異性細胞毒T 淋巴細胞：Chiou 等［47］報道了應用EBV 特異性細胞毒性淋巴細胞（cytotoxic lymphocytes，CTL）治療兒童SOT 后PTLD，結果顯示總緩解率為80%。短暫的不良反應包括發熱、心動過速和嘔吐，未發生移植物抗宿主病或機會性感染。EBV 特異性CTL 是治療SOT 后PTLD 的有效方法之一，緩解率高，毒性小。

6.6 抗病毒治療：尚無明確證據支持 SOT 高危受者（EBV D+/R-）常規預防性應用抗病毒藥物（如阿昔洛韋、更昔洛韋等）能夠降低PTLD 發生風險，接受抗病毒治療的受者仍可出現 EBV 載量升高并發生 PTLD。有研究將靜脈注射用免疫球蛋白聯合更昔洛韋或阿昔洛韋作為一種輔助治療手段治療早期PTLD ，療效不肯定［27］。

7 預 防

SOT 供、受者移植前均應檢測EBV 血清學狀態，EBV 血清學陰性的受者應優先選擇EBV 陰性的供者。對發生PTLD 高風險人群（如原發性CMV 感染）應警惕EBV 感染的存在，并密切觀察PTLD 相關的臨床表現（發熱、腹瀉、淋巴結腫大、移植物失功等），情況允許時盡量減少免疫抑制劑的用量［10］。

在接受預防性治療（包括阿昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、纈更昔洛韋等抗病毒藥物） 的SOT 受者中，與未接受預防性治療的患者中，EBV 相關的PTLD 發生率無顯著差異［48］。輸注免疫球蛋白可以在短期內降低 PTLD 的發生風險，但證據有限［10］。

8 結 語

SOT 后PTLD 是實體器官移植后因治療性免疫抑制造成的最為嚴重的并發癥之一。由于缺乏指導治療的隨機對照試驗，在治療方面，尚無國際多中心前瞻性研究數據，需進一步探索預后不良患者的治療標準，給予患者更為精準的分層治療。目前治療采用抗CD20 單抗、細胞免疫治療、化療等，隨著對PTLD 生物學及EBV 感染等發病機制的不斷認識、免疫抑制劑應用策略的改進、PTLD 治療的進展以及新型分子-基因組學技術的發展應用，給我們探索SOT 后PTLD 診療帶來了一些新的思路及方法，可能會在未來使更多患者獲益。