腎移植術后結核性心包炎合并腎性高血壓1 例并文獻復習

宋文彬，胡偉，馬寅銳 ，李興德， 付強，宋滄桑（. 昆明醫科大學附屬甘美醫院，昆明市第一人民醫院藥學部，云南 昆明 65004；. 昆明醫科大學附屬甘美醫院，昆明市第一人民醫院泌尿外科，云南 昆明 65004）

結核病是導致腎移植受者移植物失功和死亡的重要感染性疾病［1-2］。由于免疫抑制劑的長期應用，使得腎移植受者的結核發病率高于正常人群。實體器官移植人群中結核病的整體中位發病率為2.37%（0.05% ～ 13.27%），而肺外和播散性結核的發病率分別為29.84%和15.96%［3］。

結核性心包炎一般是由結核分枝桿菌通過淋巴逆行擴散、血行播散或罕見從相鄰受感染部位（如肺、胸膜和脊柱）直接擴散進入心包［4］。結核性心包炎的治療方案是以利福平、異煙肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺為基礎的四聯方案，療程至少6 個月［4］。治療目標主要有3 個：殺滅和控制結核分枝桿菌；減輕心臟壓迫和不良的血液動力學后遺癥（填塞和心力衰竭）；預防不良適應性心包重構和愈合的并發癥，包括縮窄性心包炎［4］。

由于結核病的中位療程為10.5 個月（3 ～ 24 個月），并且抗結核藥物心包穿透能力較差，抗結核病藥物與免疫抑制劑、調血脂藥物和抗高血壓藥物等之間的相互作用以及相關藥物的肝腎毒性，使得腎移植受者的移植物失功和死亡風險大大增加［5-7］。臨床藥師在免疫抑制劑血藥濃度調整以及藥物相互作用管理方面可發揮自身專業優勢，對提高腎移植患者術后生活質量和移植物的長期存活提供獲益。本文結合臨床上遇到的1 例腎移植術后高血壓合并結核性心包積液患者的治療方案進行討論。

1 病例資料

腎移植受者，男性，64 歲，體重57.4 kg，血壓201/77 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）， 心 率82 次/min?；颊? 年余前因高血壓腎病行同種異體腎移植術。半年余前患者因下肢水腫入院，心超示左室肥厚，心包大量積液，射血分數65%，血肌酐116 μmol/L，尿蛋白+，24 h 尿蛋白定量1 g，診斷心包積液，給予利尿劑等對癥治療后未見好轉。行胸部CT檢查示肺部多發結節，血液T-SPOT陽性，給予B 超引導下心包積液穿刺引流，查心包積液為滲出性，經感染科會診后建議異煙肼、利福平、乙胺丁醇和莫西沙星四聯抗結核治療，抗排異方案調整為雷帕霉素、他克莫司和潑尼松。出院后患者定期隨訪，按醫囑調整用藥。此次因右下肢水腫伴胸悶、心悸1 個月余入院。嚴重時不能平臥，無發熱畏寒，無頭暈頭痛等不適，尿量1700 ml/d左右。入院體格檢查右下肢明顯水腫，余無殊。輔助檢查：全血FK506 藥物濃度（C0） 3.6 ng/ml，全血雷帕霉素藥物濃度（C0） 0.74 ng/ml。B 型利鈉肽622 pg/ml。紅細胞計數2.38×1012/L，血紅蛋白69 g/L；血清肌酐128 μmol/L，尿酸 481 μmol/L，血鉀5.27 mmol/L；尿常規示蛋白質一個“+”；B 超：① 左室肥厚左心增大右房增大；② 輕中度二尖瓣反流；③ 心包少中量積液。入院診斷：① 腎移植狀態腎性貧血；② 下肢水腫（右下肢水腫待查）；③ 結核性心包炎；④ 腎性高血壓。

患者入院后給予他克莫司3 mg q12 h，西羅莫司1 mg qd 和潑尼松10 mg qd 三聯抗排斥反應治療，五酯膠囊提高他克莫司血藥濃度；給予硝苯地平控釋片30 mg bid，多沙唑嗪緩釋片4 mg bid，培哚普利4 mg bid，厄貝沙坦150 mg bid 和可樂定0.1 mg tid 抗高血壓治療；予利福平450 mg qn，異煙肼300 mg qd 治療結核。入院第3 天因血壓（157/58 mmHg）控制不佳，加用硝苯地平控釋片30 mg q 8 h。入院第4 天加用美托洛爾緩釋片47.5 mg qd，加用呋塞米20 mg bid 和螺內酯20 mg qd利尿患者血壓仍高達160/58 mmHg，入院第5 天醫生在臨床藥師建議下將利福平改為利福噴丁450 mg biw 治療；降壓藥物調整為硝苯地平控釋片30 mg bid 治療。

經治療后患者在入院第10 天血壓降至124/40 mmHg，且維持穩定。肌酐為 117 μmol/L，全血FK506 藥物濃度（C0）為5.9 ng/ml，全血雷帕霉素藥物濃度（C0）為1.82 ng/ml，B 型利鈉肽718 pg/ml。患者免疫抑制劑血藥濃度合適，抗高血壓藥物劑量減少的同時血壓控制達標，右下肢水腫較前好轉，予以出院。

患者均知情同意且本研究已經得到倫理委員會的批準（YLS2021-17）。

2 討 論

腎移植受者的活動性結核，指南推薦的一線治療方案與免疫正常宿主一樣，即2HRZE/4HR。氟喹諾酮類藥物左氧氟沙星和莫西沙星體外實驗顯示出較好的抗結核效果，可作為標準治療表現出肝毒性以及肝功能較差患者的替代治療方案［8-9］，該患者因為有乙肝病史和高尿酸血癥，為避免乙胺丁醇的肝毒性和致尿酸升高，起始治療采取異煙肼、利福平、乙胺丁醇和莫西沙星四聯方案，后過渡為異煙肼、利福平二聯方案抗結核治療。薈萃分析表明，由低劑量鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）類藥物聯合西羅莫司雖然不能顯著降低移植受者的血壓，但是可以降低患者1 年后的血清肌酐水平，改善患者的GFR［10］。為了緩解CNI 類藥物的腎毒性，該患者采用CNI 類藥物聯合西羅莫司方案。

CYP3A4 是分布于肝臟和小腸最豐富的Ⅰ相代謝酶，介導了近50%藥物的代謝［11］。同時很多藥物又是CYP3A4 的誘導劑或抑制劑，因此在聯合用藥時，CYP3A4 底物的藥代動力學、藥效學和不良反應可能發生顯著變化，給部分藥物的臨床療效和不良反應帶來不確定性。該患者所用藥物中，他克莫司、西羅莫司、潑尼松、硝苯地平和可樂定等藥物是CYP3A4 的底物，利福平是CYP3A4 和p-糖蛋白的強效誘導劑，與CYP3A4 和p-糖蛋白的底物合用可加快肝臟和腸道對這些底物的代謝和清除，導致FK506 血藥濃度下降，從而可能誘發排斥反應［12］。該患者長期服用利福平，導致FK506濃度下降，為維持免疫抑制強度，聯合了西羅莫司，同時加用了五酯膠囊以提高血藥濃度［13］。另外，為了增加免疫抑制效應，增加潑尼松10 mg qd。該患者入院FK506 血藥濃度C0為2.3 ng/ml，雷帕霉素血藥濃度血C0為0.74 ng/ml?？紤]利福噴丁和利福布汀對CYP3A4 的酶誘導作用強度弱于利福平［14-15］，因此停用利福平并更換為酶誘導作用較小的利福噴丁450 mg，每周兩次治療。調整后全血FK506（C0）藥物濃度2.9 ng/ml，全血雷帕霉素藥物濃度（C0）1.25 ng/ml，兩藥濃度均有升高。

該患者入院時合并使用硝苯地平控釋片30 mg bid、多沙唑嗪緩釋片4 mg bid、培哚普利4 mg bid、厄貝沙坦150 mg bid、可樂定 75 μg tid五聯降血壓藥物，血壓仍控制不佳，最高血壓201/77 mmHg。根據《中國實體器官移植術后高血壓診療規范（2019 版）》建議腎移植術后患者血壓目標值為130/80 mmHg，對于特殊群體可采取相對寬松的控制目標，當收縮壓高于140 mmHg，具有移植腎功能損傷風險［16］。硝苯地平說明書明確指出硝苯地平與利福平存在配伍禁忌，該患者血壓控制不佳部分原因可能與利福平對CYP3A4 的誘導作用顯著加快了硝苯地平的代謝有關［17］?；颊呷朐呵昂竽I功能無顯著變化，血清白蛋白水平在正常范圍，右下肢水腫可能與心功能不全導致的心源性水腫有關，另外ACE 抑制劑與mTOR 抑制劑聯用時可加重血管性水腫的風險［18-19］。當加用利尿劑呋塞米和螺內酯后，降低了患者的容量負荷，改善了患者的右下肢水腫以及胸悶、心悸癥狀。當利福平調整為利福噴丁后，降低了CYP3A4 對硝苯地平的代謝速度，在合并使用利尿劑的基礎上最終患者血壓降至124/40 mmHg，患者血壓控制穩定，右下肢水腫較前好轉，予以出院?；颊叱鲈簳rB 型利鈉肽718 pg/ml 提示患者可能需要利尿劑維持治療。

綜上所述，該患者因腎移植術后6 年余，右下肢水腫伴胸悶1 個月余入院。因為結核性心包積液行異煙肼和利福平二聯抗結核治療。由于利福平屬CYP3A4 強誘導劑，導致CYP3A4 的代謝底物他克莫司、西羅莫司和硝苯地平血藥濃度降低，從而影響了患者他克莫司和西羅莫司的靶濃度，降低了硝苯地平的降壓效果。經調整為CYP3A4 弱效誘導劑利福噴丁后，患者收縮壓降至120 ～ 130 mmHg，右下肢水腫癥狀好轉。因此，對于合并使用多種治療藥物的腎移植受者來說，采取系統化和個體化的用藥方案可達到更優的治療效果。臨床藥師在血藥濃度調整以及藥物相互作用管理方面可發揮關鍵作用，臨床藥師參與臨床實踐為腎移植受者術后生活質量的提高和移植物的長期存活提供獲益。