燈盞花素神經保護機制的研究進展▲

黃格朗

(廣西貴港市人民醫院康復科，貴港市 537100，電子郵箱：584023078@qq.com)

【提要】 燈盞花素治療腦卒中有顯著的臨床療效和較好的安全性，但其作用機制尚未完全明確，本文就燈盞花素在減輕炎癥反應、減少血管內皮損傷、促進血管生成、減輕細胞凋亡、促進神經細胞生長因子生長、減輕腦水腫等神經保護方面的作用機制進行綜述。

燈盞花最早記載于《滇南本草》，為菊科植物短葶飛蓬Erigeronbreviscapus(vant.)Hand-Mazz.的干燥全草，從燈盞花中提取的燈盞花素是其主要有效單體之一，而燈盞乙素是燈盞花素中最主要的有效活性成分，又名野黃芩苷，屬于黃酮類[1]。目前，燈盞花素主要用于腦卒中的治療，有顯著的臨床療效和較好的安全性，本文就燈盞花素的神經保護作用機制做一綜述。

1 減輕炎癥反應

腦缺血再灌注損傷后的炎癥反應是一個非常復雜的病理過程，與多種通路及細胞因子間的相互作用有關。研究表明，降低血清超敏C反應蛋白水平可以改善急性腦梗死患者的神經功能缺損[2]。Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)是最早被鑒定的可激活先天免疫系統的重要介質，在腦外傷后廣泛表達于神經膠質細胞和神經元中，TLR還能夠與缺血時機體釋放的內源性和外源性分子相互作用，增加腦組織損傷[3]，阻斷TLR4/核因子κB[TLR4/(nuclear factor kappaB，NF-κB)]信號通路后，白細胞介素(interleukin， IL)-6和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等促炎細胞因子表達下調，從而保護神經元免受損傷[4]。童軍衛等[5]研究結果顯示，燈盞花素可以抑制腦外傷大鼠TLR4和NF-κB在TLR4/NF-κB信號通路中的表達，降低血清IL-6和TNF-α含量，提示燈盞花素能減輕腦外傷大鼠的炎癥反應，從而保護神經元免受損傷。此外，燈盞乙素還可以通過直接抑制與NF-κB活化相關的Src激酶活性來阻斷炎癥反應[6]。

環氧合酶2可通過促進E-選擇素的表達加重腦缺血區的炎癥反應，腦缺血早期阻斷E-選擇素的表達，可以減輕缺血區神經元的死亡[7-8]。楊迎春等[9]研究發現，燈盞花素可降低腦缺血再灌注后大鼠血清環氧合酶2、E-選擇素的水平，認為燈盞花素可能通過抑制環氧合酶2和 E-選擇素的表達而發揮腦缺血再灌注損傷的神經保護作用。

血小板活化依賴性顆粒表面膜蛋白是細胞黏附分子選擇素，是腦梗死發生的危險因素，在特定條件下可使血液循環中的白細胞聚集于血管損傷處，從而促進炎癥反應的發生[10]。研究發現，燈盞細辛注射液與通腑清竅湯聯合治療急性腦梗死可有效緩解患者臨床癥狀，促進神經功能恢復，其作用機制可能與下調血小板活化依賴性顆粒表面膜蛋白表達，降低細胞因子介導的中樞神經系統免疫應答，減輕炎癥損傷有關[11]。

燈盞花素還可以促進氧糖剝奪損傷后大鼠腦微血管內皮細胞釋放組織纖溶酶原激活物和擴血管物質前列環素，抑制組織纖溶酶原激活劑抑制物和血管收縮物質內皮素的生成，保護細胞損傷，其機制可能也與抑制炎癥反應有關[12]。

2 減輕血管內皮損傷、促進血管生成

血漿內皮素1可使血管收縮效應增強，其高表達可引起缺血病變周圍區域側支循環的血管痙攣，進一步增加缺血性病變。燈盞花素注射液與依達拉奉聯合應用可降低急性缺血性腦血管疾病患者血漿內皮素1的表達水平，有助于側支循環建立，改善缺血區組織損傷[13]。研究表明，胰島素抵抗越嚴重，表示機體的炎癥狀態越嚴重，斑塊穩定性越差，腦血管病的發生率越高，而燈盞花素通過參與代謝調控、炎癥反應、有機氮化合物代謝等生物過程，干預人體內重要的信號傳導通路發揮抗胰島素抵抗作用。陳晨等[14]研究結果提示，燈盞乙素對高血壓誘導的腦基底動脈血管內皮損傷具有保護作用，可能與燈盞乙素可非競爭性地拮抗血栓素受體激動劑 U46619 所致血管收縮有關。

血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)直接參與缺血、缺氧組織或器官的血管內皮細胞增殖和血管生成[15]。燈盞花素可以降低血清神經元特異性烯醇化酶、血管緊張素2、IL-6含量，減輕炎性反應對VEGF的敏感性，促進血管生成，發揮改善腦微循環和保護腦組織的作用[16]。燈盞細辛注射液能促進VEGF的表達，抑制基質金屬蛋白酶9的過度表達，動員內皮祖細胞，促進血管生成，保護腦組織[17]。燈盞細辛注射液還可以通過上調局灶性腦缺血再灌注后大鼠的VEGF 和 VEGF 受體 Flk-1的表達，減輕腦缺血再灌注后血管內皮炎癥程度，誘導缺血區血管內皮細胞增殖和側支血管的生成，而缺血區局部腦血流量的增加和腦梗死面積的減少在改善腦缺血再灌注損傷引起的血管內皮功能障礙中起著至關重要的作用[18]。

3 減輕細胞凋亡

在腦梗死急性期，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase)-3是引發細胞凋亡的關鍵蛋白酶，可以誘導細胞凋亡，導致神經元死亡[19]。郝丕達等[20]使用燈盞花素治療腦缺血再灌注損傷大鼠，發現燈盞花素可明顯抑制腦缺血后大鼠caspase-3的表達，減輕腦組織損傷，改善神經功能，挽救缺血半暗帶區神經元或膠質細胞。作為絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)的重要分支之一，p38 MAPK在細胞應激、細胞凋亡、炎癥反應、細胞周期和生長等各種生理和病理過程中起重要作用[21]，燈盞乙素可抑制缺氧缺血性腦損傷大鼠p38 MAPK 磷酸化，從而抑制細胞凋亡，提示燈盞乙素對缺氧缺血性腦損傷所致的神經細胞凋亡具有保護作用[22]。燈盞花素可以通過降低caspase-1活性和減少IL-1β的釋放，抑制巨噬細胞中核苷酸結合寡聚結構域樣受體3炎性小體的活化，從而減輕細胞凋亡[23]。還有研究顯示，燈盞花素通過降低腦缺血大鼠腦組織氧化酶2、8-羥基脫氧鳥苷、4-羥基壬烯醛和3-硝基酪氨酸的水平，減少caspase-3蛋白含量和受損腦組織神經元核的數量，上調腦組織中縫隙連接蛋白43、核因子E2相關因子/血紅素氧合酶-1的表達，減少細胞凋亡，降低氧化損傷，縮小梗死面積，改善神經功能[24-25]。

4 對神經生長因子的影響

神經生長因子是神經系統中重要的生物活性因子，廣泛分布于神經系統和非神經系統中。通過增強腦源性神經營養因子的水平，可促進腦缺血后行為功能的恢復[26]。神經干細胞的增殖和分化有利于神經系統的生長、發育和修復，在缺血性卒中方面具有很大的治療潛力[27]。Jiang等[28]將腦源性神經營養因子基因修飾后的神經干細胞注射于缺血性卒中小鼠中，結果顯示其可以有效地產生腦源性神經營養因子，從而提高小鼠的存活率。還有研究發現，將糖皮質激素受體siRNAs基因敲除后，成年小鼠大腦中的腦源性神經營養因子 /酪氨酸激酶受體TrkB信號被抑制，促炎細胞因子(IL-6、IL-1β和TNF-α)的表達水平升高， 腦源性神經營養因子表達水平減少，腦梗死面積增加，小鼠神經行為缺陷加重[29]。李俊彥等[30]研究發現，燈盞花素通過上調腦源性神經營養因子和TrkB的表達，激活下游信號因子，從而促進大鼠腦源性神經元的存活和生長。拉熱等[31]研究結果提示，單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉聯合燈盞花素可增加腦源性神經營養因子的表達水平，有效改善新生兒缺氧缺血性腦病患兒的神經功能,減少后遺癥。

5 對腦水腫、血腦屏障的影響

水通道蛋白4是中樞神經系統與腦水腫密切相關的雙向水轉運通路[32]，被認為是新生兒缺氧缺血性腦損傷發展、惡化的主要原因之一，缺氧缺血性腦損傷損傷后伴有腦水腫改變，損傷3 h后水通道蛋白4 mRNA表達開始增加，24 h到達高峰[33]。燈盞花素可以顯著降低腦梗死大鼠水通道蛋白4蛋白的表達水平及腦含水量，提示燈盞花素可能通過抑制水通道蛋白4的表達來減輕腦水腫[34]。燈盞乙素可減輕缺氧缺血性腦損傷大鼠腦組織水腫,降低低氧誘導因子1α和水通道蛋白9表達水平,抑制神經細胞凋亡[35]。燈盞花素還可以抑制腦組織P-糖蛋白的表達水平，從而修復腦缺血引起的氧化損傷[36]。

6 對細胞色素P450酶基因的影響

細胞色素P(cytochrome P,CYP)450酶基因是分布在人體各種組織中結構和功能相關的超家族基因編碼的一組血紅素同工酶，其中20-羥-二十烷四烯酸是CYP代謝產物之一，降低20-羥-二十烷四烯酸水平可以減少中風后的腦損傷[37]。CYP4A是腦血管功能障礙的調控受體[38]，抑制CYP4A11的表達，可以促血管松弛[39]。研究發現，燈盞花素可通過下調腦組織中CYP4A1、CYP4A3、CYP4A8的表達來改善大鼠腦缺血再灌注損傷，降低腦缺血再灌注損傷大鼠的死亡率和行為功能評分[40]。

7 小 結

此外，燈盞花素還具有減弱缺血半暗帶區神經元和星形膠質細胞的自噬，促進內皮細胞合成一氧化氮，減少血管壁中血栓素A2的合成，抑制血小板活化和聚集，降低血栓發生的風險等功能[41-42]。

綜上所述，燈盞花素的腦保護作用機制可能與減輕炎癥反應、減少細胞凋亡、減輕腦水腫、促進血管生成、增加腦源性神經營養因子等有關。隨著研究的深入，燈盞花素的神經保護作用機制會更加明確，從而為臨床腦血管病的治療提供更可靠的理論依據。