支氣管擴張癥合并耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌感染患者個體化治療的藥學實踐

陳芳輝，付年程，魏桂林

1.贛南醫學院第一附屬醫院，江西 贛州 341000；2.撫州市臨川區人民醫院，江西 撫州 344001

支氣管擴張癥是指氣道的永久性擴張，常伴有管腔內慢性炎癥滲出，臨床表現為慢性咳嗽、咳痰、氣道阻塞、反復肺部感染［1］。支氣管感染是支氣管擴張癥發病機制中的關鍵環節之一，是促使病情進展和影響預后的最主要因素。近年來，隨著耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌的分離率不斷升高，臨床治療迎來了極大的挑戰。本文報告既往多次培養出耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌合并支氣管擴張病史13年的青年患者1 例，通過藥學會診參與制訂個體化治療方案，為合理使用抗菌藥物提供臨床參考。

1 病例資料

男，27 歲，體重57 kg，身高178 cm。患者因“反復咳嗽、咳痰、咯血13年余，再發2 h 余”入院。患者無明顯誘因出現咯血，咯鮮紅色血約4 口，量約50 mL，伴有胸悶、畏寒、發熱，最高體溫38.6 ℃，無惡心、嘔吐，無胸痛、呼吸困難等不適，于2021年3 月9 日入院，診斷為：支氣管擴張伴感染；咯血。

患者既往有支氣管擴張病史13年，曾行支氣管動脈栓塞術4 次，近1年曾6 次入住贛南醫學院第一附屬醫院，最近一次住院為1 月余前，期間肺泡灌洗液培養示耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌，經美羅培南聯合左氧氟沙星治療后好轉出院。

入院后給予患者哌拉西林鈉他唑巴坦4.5 g 靜滴，3 次/d；聯合莫西沙星0.4 g 靜滴，1 次/d 的經驗性抗感染。第7 天患者仍持續高熱，最高達39 ℃，伴有咳嗽咳痰，痰中帶血，痰量較前增多。查血常規示白細胞計數（WBC）12.09×109/L，中性粒細胞百分率（NEUT%）89.1；電子纖維支氣管鏡檢查示咽部大量濃痰，氣管可見大量膿性分泌物；肺泡灌洗液一般細菌涂片：革蘭陰性桿菌2+；胸部平掃：雙肺支氣管擴張并感染，感染灶較前增多；肺氣腫，雙側胸膜增厚。醫師請臨床藥師會診，考慮選用多黏菌素或頭孢他啶阿維巴坦治療。臨床藥師會診建議調整抗感染方案，改用頭孢哌酮舒巴坦3 g 靜滴，4 次/d 聯用阿米卡星0.6 g 靜滴，1 次/d及環丙沙星片0.75 g 口服，2 次/d，醫師采納會診意見。第10 天，患者體溫降至正常，咳嗽咳痰癥狀較前緩解，無咯血及痰中帶血。第11 天肺泡灌洗液真菌培養結果陰性；細菌培養結果銅綠假單胞菌，藥敏報告提示對妥布霉素、慶大霉素、阿米卡星、環丙沙星敏感，對哌拉西林他唑巴坦、氨曲南、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢吡肟、左氧氟沙星、亞胺培南、美羅培南耐藥，再次請臨床藥師會診。考慮到患者無發熱，且臨床癥狀好轉，臨床藥師建議維持原方案繼續治療，醫師采納會診意見。入院第18天，患者咳嗽咳痰較前好轉，無發熱寒戰，雙肺呼吸音粗，可聞及散在干性啰音，查血分析示WBC：4.72×109/L，NEUT%：50.5，遂停用阿米卡星。第24 天，患者無咯血，偶有咳嗽，咳少量白痰，無發熱寒戰等，病情平穩出院。

2 討論

2.1 經驗性抗感染治療方案分析

支氣管擴張癥患者急性加重一般是由定植菌群引起，最常分離出的細菌為銅綠假單胞菌［2］。本例患者經哌拉西林鈉他唑巴坦聯合莫西沙星治療后，仍有發熱，咳嗽、咳膿痰，考慮感染控制不佳，需調整治療方案。入院第7 天，患者持續高熱，臨床癥狀較前加重，肺泡灌洗見大量膿性痰，影像學檢查提示感染灶增多，治療效果不佳，請臨床藥師會診。臨床藥師分析認為患者近期有頻繁住院史，近1年曾6 次住院，有多次廣譜抗菌藥物治療史，具有多項銅綠假單胞菌感染的危險因素［2］，且既往多次培養出耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌，因此經驗性抗感染治療方案中需覆蓋耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌。對于腎功能正常的成人患者，哌拉西林鈉他唑巴坦抗銅綠假單胞菌時的劑量應為4.5 g 靜滴，4次/d，初始方案中給藥頻次不足。另外，莫西沙星對銅綠假單胞菌感染無抗菌作用，選用不適宜。

2.2 抗感染治療方案分析調整

本例患者支氣管擴張13年，有反復住院史及多次廣譜抗菌藥物用藥史，醫師考慮選用多黏菌素或頭孢他啶阿維巴坦治療。多黏菌素和頭孢他啶阿維巴坦為臨床治療耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌提供了良好的治療選擇。患者曾于2020年5 月26 日輸注硫酸多黏菌素后，出現顏面部及口唇麻木的不良反應，因此暫不考慮使用多黏菌素治療。有研究顯示［3-4］，產金屬β-內酰胺酶是耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌最主要的耐藥機制。頭孢他啶阿維巴坦是由頭孢他啶和新型的β-內酰胺酶抑制劑阿維巴坦組成的復合制劑，它對產KPC-2 酶腸桿菌科細菌感染具有良好的效果，但對金屬酶無效。由于本例患者的藥敏結果尚未回報，且頭孢他啶阿維巴坦價格昂貴，為減少患者的經濟負擔，確保個體化精準用藥，臨床藥師建議盡早進行藥敏試驗及酶型檢測，確定細菌耐藥機制，再根據檢測結果及患者病情確定能否使用頭孢他啶阿維巴坦治療。

根據多重耐藥菌醫院感染預防與控制中國專家共識［5］，多重耐藥銅綠假單胞菌肺部感染的聯合用藥包括抗假單胞菌β-內酰胺類+氨基苷類；抗假單胞菌β-內酰胺類+抗假單胞菌喹諾酮類；抗假單胞菌喹諾酮類＋氨基苷類；雙β-內酰胺類治療。有資料表明［6-7］，對多重耐藥PA 感染或重癥患者常需要以敏感的β-內酰胺類抗生素為基礎，與氨基糖苷類抗生素或氟喹諾酮類抗菌藥物聯合治療，并盡可能避免患者近期使用過的抗菌藥物。患者此前已經使用哌拉西林他唑巴坦7 d，但感染持續進展，考慮病原菌可能對其耐藥，因此臨床藥師建議停用哌拉西林他唑巴坦，換為近期未使用過的頭孢哌酮舒巴坦，同時每6 小時給藥1 次，提升治療效果。

阿米卡星是臨床常用抗銅綠假單胞菌活性最強的氨基糖苷類抗菌藥物。其作為濃度依賴性抗菌藥物，血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越迅速及強大。因此，在避免急性毒性的前提下，在允許的劑量范圍內，提高血藥峰濃度能夠獲得更理想的治療效果［8］。根據阿米卡星說明書，腎功能正常的成人1 d 不超過1.5 g，療程不超過10 d。同時，根據耐藥革蘭陰性菌感染診療手冊［9］，阿米卡星治療多重耐藥銅綠銅綠假單胞菌時的推薦劑量為15～20 mg/kg，國內常用0.6 g 靜滴，1 次/d；對于嚴重感染且腎功能正常者，可加量至0.8 g/d 給藥。因此，臨床藥師建議加用阿米卡星0.6 g，1 次/d，療程不超過10 d，同時監測腎功能。

環丙沙星是抗銅綠假單胞菌活性最強的喹諾酮類藥物，半衰期短（4 h），血藥濃度及組織濃度低，單次給藥無法保證獲得理想的AUC0-24，不良反應有一定濃度依賴性，因此一般是2～3 次/d 給藥［8-10］。根據耐藥革蘭陰性菌感染診療手冊［9］，針對嚴重多重耐藥銅綠假單胞菌感染，推薦劑量為0.4 g 靜滴，3 次/d。因當前醫院無環丙沙星注射劑型，可給予等效劑量的口服劑型代替治療。經查閱FDA 藥品說明書，環丙沙星注射劑型0.4 g，4 次/d 與口服劑型0.75 g，2 次/d 等效。因此，臨床藥師建議加用環丙沙星片0.75 g 口服，2 次/d。

研究表明，β-內酰胺類抗生素與氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物聯合應用可提高對銅綠假單胞菌的抗菌活性［11-12］。β-內酰胺類抗生素的作用機制為抑制細菌細胞壁合成，氨基糖苷類抗生素通過抑制細菌蛋白質的合成發揮快速殺菌的作用，喹諾酮類作用于細菌的DNA 回旋酶，抑制DNA 的合成和復制而導致細菌死亡。三者作用機制不同，且之間不產生交叉耐藥，聯合使用可提高對多重耐藥菌感染的治療效果［13］。患者病程長，有多次住院及抗菌藥物治療史，自主咳嗽反射弱，且既往出現過多黏菌素B 不良反應史，因此臨床藥師建議使用頭孢哌酮舒巴坦聯用阿米卡星及環丙沙星加強抗感染，并密切關注患者病情變化，盡早根據臨床癥狀、藥敏結果及實驗室檢查等情況調整抗菌藥物。

2.3 抗菌藥物的目標治療

入院第11 天，患者肺泡灌洗液細菌培養示耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌，抗感染治療原則為盡量根據藥敏試驗結果選擇敏感抗菌藥物；或選擇呈中介或有較大抑菌圈的抗菌藥物，大劑量聯合治療［14］。患者經頭孢哌酮舒巴坦、阿米卡星及環丙沙星片聯合治療后，體溫降至正常，臨床癥狀好轉，提示抗感染治療有效。因此，臨床藥師建議維持原治療方案，不需使用價格昂貴的多黏菌素或頭孢他啶阿維巴坦治療，極大地減輕了患者的經濟負擔。

3 小結

針對支氣管擴張癥伴感染患者的抗感染治療，需根據其住院頻率、病情嚴重程度、近期抗菌藥物使用史、病原流行病學分布，選擇合適的經驗性抗感染治療方案。對于經驗治療效果不佳或病情進展的患者，需考慮存在耐藥菌的可能，應及時采集標本進行培養及藥敏試驗，并結合藥敏結果對病原菌進行目標治療。本病例中臨床藥師結合患者病情變化，評估抗感染治療效果，協助醫師制定個體化治療方案，提升治療效果，同時明顯減輕患者的經濟負擔。