新生兒窒息致肝臟損害的診治現狀

萬佳麗，宋文秀

(遵義醫科大學第五附屬(珠海)醫院兒科，廣東 珠海 519100)

新生兒窒息(asphyxia neonatorum，AN)是導致新生兒死亡的重要因素。據調查顯示，AN導致的死亡約占新生兒死亡的25%，且為致殘的首要原因[1]。多種因素可導致AN，包括孕母因素、胎盤因素、臍帶因素等產前因素及宮縮乏力、急診剖宮產、羊水胎糞污染等產時因素[2]。窒息開始時，因“潛水”反射，首先應保護機體心、腦等臟器，而肝、腎等次要臟器在窒息早期血流減少，容易發生損傷，且窒息復蘇后血流再灌注可能會進一步加重肝、腎等器官損害[3]。門靜脈、肝動脈是肝臟的重要供血來源，AN發生后，血流再分配在一定程度上減少了門靜脈、肝動脈血流，進而減少肝臟血流供應，導致肝臟損害的發生[4]。研究顯示，雖然AN致肝臟損害發生較晚，但肝臟在承擔膽汁酸、膽色素等生成的同時參與機體部分免疫功能，對人體機體功能的正常維持至關重要[5]。因此，亟須探索AN致肝臟損害的診斷及治療方案。目前，臨床對AN致肝臟損害的檢查主要為實驗室檢查，常用指標為丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)等，但AST對肝臟損害診斷特異性較弱，故使其應用受限[6]。隨著實驗室檢查技術不斷提升，多種血清學指標逐步用于AN致肝臟損害檢查中，且取得一定進展。目前，有關AN致肝臟損害的治療方案尚未達成共識，主要采用藥物治療，如還原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)，更多新型治療藥物仍需進一步探索。現就AN致肝臟損害的診治現狀予以綜述。

1 AN致肝臟損害的機制

AN后大量炎癥細胞釋放，引起新生兒炎癥反應，可能導致心、腎或肝等多器官功能臟器障礙。據報道，AN程度越重，損害的器官臟器部位越多，患兒病死率越高[7]。AN后肝臟細胞膜通透性增加，使線粒體釋放入血，研究表明，多數AN患兒肝細胞出現壞死現象[8]。目前，關于AN致肝臟損害的機制尚未完全闡明。據報道，AN時患兒常存在低氧血癥，從而影響腎上腺素、去甲腎上腺素、血管緊張素等血管活性物質，使肝血流減少，影響能量代謝，進而導致肝臟損害[9]。此外，窒息復蘇后血流再灌注可能會帶來二次傷害，因低氧血癥同時存在，乳酸水平升高，進而加重肝臟損害程度，且AN病情程度及持續時間等決定了各臟器損傷程度[10]。AN發生后，血液再分配在一定程度上減少肝臟血供主要來源，減少肝臟血液供應，進而引發肝臟損傷[11]。但因窒息損害多集中在腦、腎等器官，肝臟損害發生相對較少，目前研究尚不全面，故AN致肝臟損害的具體機制尚待進一步證實。

2 AN致肝臟損害的診斷

2.1常用實驗室指標 AN發生后，正常氧化通路發生障礙，產生大量氧自由基，與其他臟器一樣，肝臟因缺血及缺氧受到損害。ALT、AST是評估肝功能的重要指標，其中ALT主要存在于肝細胞內，是人體代謝過程中不可缺少的“催化劑”[12]。正常狀態下，只有少量ALT釋放入血，但在肝炎急性期、肝細胞壞死時，ALT借助濃度梯度大量釋放入血[13]。因此，臨床常將ALT作為診斷肝臟損害的重要指標。AST存在于心肌、肝臟及骨骼肌中，在心肌中含量最高，其次為肝臟；在心肌梗死及慢性肝炎、肝硬化、肝細胞壞死等肝臟疾病中，AST水平常異常升高，但其診斷肝臟損害的特異性較低[14]。AN后肝臟損害患兒，因肝臟缺氧缺血性損傷，使肝細胞內溶酶體通透性升高，膜內酶溢出；此外，AN復蘇因血流再灌注，使機體內氧自由基大量生成，增加細胞中鈣濃度，從而激活細胞內酶活性，引起細胞膜損傷，導致肝細胞壞死，進而出現ALT、AST水平異常升高[15]。AN后肝臟損害由肝細胞缺氧引起，AST、ALT水平多于缺氧后立即升高，損害后1～3 d達到高峰，7～10 d后顯著下降，或恢復至正常水平，一般在新生兒時期，常用ALT值判斷肝臟損害情況[16]。蔡綿碧等[17]研究顯示，重度和輕度AN組患兒的血清ALT水平顯著高于健康對照組。上述研究表明，血清ALT水平異常升高可能提示AN后肝臟損害風險增大。因此，血清ALT可作為診斷AN的重要依據，且血清ALT水平隨患兒窒息程度加重而升高，對評估、判斷AN后肝臟損害具有一定價值。但目前關于ALT診斷窒息后肝臟損害的臨界值尚存在爭議，需進一步試驗證實。

2.2其他實驗室指標

2.2.1血清總膽汁酸(total bile acid，TBA) 血清TBA與膽固醇吸收及代謝等有密切聯系，肝臟病變時TBA代謝發生障礙，釋放入血，血清TBA水平異常升高[18]。因此，臨床常將血清TBA水平變化作為反映肝細胞損傷的敏感指標。AN患兒血流再灌注時生成大量氧自由基，鈣通道開放，細胞內鈣離子濃度升高，引起鈣超載，進而損傷細胞膜，導致肝細胞損害，使得血清TBA水平升高。此外，AN后患兒缺血、缺氧，因應激反應分泌大量細胞因子，促進TBA增加[19]。研究發現，AN患兒血清TBA水平異常升高，且與阿普加評分呈負相關[20]。連志明和謝志勇[21]分別對AN患兒及健康新生兒出生后第1、3、5、7天的血清TBA水平進行檢測，結果發現，輕度及重度窒息組患兒治療后血清TBA水平顯著下降，分別在第3、7天恢復正常，且血清TBA水平與阿普加評分呈負相關。可見，血清TBA水平與AN后肝臟損害有關，其是反映肝功能損害的靈敏指標，可考慮動態監測AN患兒血清TBA水平變化，以評估肝臟損害及病情轉歸。但TBA是否可作為反映AN患兒肝功能損害的敏感指標尚未明確，需進一步研究證實。

2.2.2血清前白蛋白(prealbumin，PAB)、視黃醇結合蛋白(retinol-binding protein，RBP) PAB屬于運輸蛋白，參與肝臟合成，主要存在于血液中，其半衰期較短，參與維生素合成，檢測血清PAB可在一定程度上反映肝臟合成，是評估肝功能損害的重要指標[22]。PAB屬于載體蛋白，機體營養情況、肝功能等對PAB水平均有重要影響；而肝臟是PAB合成重要場所，一旦肝臟損傷或發生病變，PAB合成則減少，故通過檢測外周血PAB可反映肝臟疾病發展情況[23-24]。AN發生后，患兒蛋白攝入量減少，且消耗增加，肝臟血流減少，使得PAB合成速度降低，血清PAB水平顯著下降[25]。RBP是血液中維生素的轉運蛋白，肝臟是其合成重要場所；且RBP半衰期短，廣泛分布于血液、尿液等體液中，不僅是腎功能早期損害評估指標，也是肝功能損害及監護治療的重要指標[26]。RBP多以復合物形式存在，一旦RBP與靶細胞受體相互結合，視黃醇進入細胞，腎小球則濾出游離RBP，大部分RBP分解成氨基酸，供機體利用，少量RBP從尿液中排泄出[27]。故可將RBP作為評估肝功能損傷的重要標志物。但目前關于RBP研究較少，尤其是AN致肝臟損害方面研究更少。鄒蕓蘇等[28]收集185例AN患兒相關資料，檢測不同窒息程度患兒的血清PAB、RBP水平；結果顯示，重度窒息組患兒血清PAB、RBP水平顯著低于輕度窒息組，其中PAB診斷AN患兒肝臟損害的靈敏度及特異度較高，而RBP診斷AN致肝臟損害的靈敏度較低。上述研究結果表明，血清PAB水平可作為評估AN致肝臟損害的重要指標，其靈敏度及特異度較高，而RBP水平評估AN致肝臟損害價值尚待證實，未來可考慮動態監測患兒血清PAB水平，以指導臨床早期診斷AN后肝臟損害并制訂針對性干預措施，促進患兒良好預后。但目前關于新生兒尚無統一PAB監測標準，PAB動態變化對AN致肝臟損害的評估價值今后需進一步研究證實。

2.2.3動脈血氣指標 AN是導致新生兒死亡的重要原因之一，目前阿普加評分仍是診斷AN的重要依據，具有簡單方便的優勢，但評估過程中存在較大主觀性，靈敏度及特異度均較低，作為評估AN的依據尚不嚴謹，且通過阿普加評分評估AN患兒多器官損害存在一定的局限性[29]。動脈血氣指標是近年公認的診斷AN的重要指標，通過臍動脈血氣指標分析整體評估胎兒缺血、缺氧狀況及新生兒代謝性酸中毒、氧合狀況等的特異度高[30]。一旦發生AN，因組織細胞缺氧，糖酵解增強，將導致酸中毒，且腎小球缺氧時，腎小管分泌氫離子出現障礙，出現酸中毒癥狀，血中乳酸水平升高[31]。當AN合并酸中毒時，患兒主動脈舒張壓下降，冠狀動脈收縮，引起心灌注不足，患兒心功能下降，進而導致全身血流灌注不足，累及多臟器，造成臟器功能損害[32]。故推測監測動脈血氣指標對診斷AN致肝臟損害具有一定價值。袁嬌等[33]研究顯示，重度窒息患兒動脈血氣剩余堿、乳酸水平高于輕度窒息患兒，氫離子濃度低于輕度窒息患兒；且伴肝臟損傷AN患兒乳酸水平高于健康對照者。可見，動脈血氣指標檢查有助于評估AN后肝臟損害情況，具有較高應用價值。但目前關于動脈血氣指標診斷AN致肝臟損害的研究較少，需進一步研究。

3 AN致肝臟損害的藥物治療

3.1GSH AN致肝臟損害的病理基礎主要為缺血缺氧，主要表現形式為轉氨酶升高，其臨床治療目標為降低肝酶水平、促進肝細胞生成。目前，臨床治療AN后肝臟損害常用藥物包括GSH、復方甘草酸苷(stronger neo-minophagen C，SNMC)及聯苯雙酯等。GSH是近年用于治療AN后肝臟損傷的常用藥物，其參與機體內糖代謝過程，對細胞代謝產生重要影響，是細胞內重要調節代謝物質[34-35]。GSH不僅可促進肝酶活性，維持肝細胞正常代謝，還可清除體內氧自由基，以減輕肝臟損傷。動物學研究顯示，一旦發生肝臟損傷，GSH水平異常下降，低于臨界值，細胞內環境失衡，各種酶失去活性，無法發揮正常作用，對氧自由基防護能力降低，此時若有效補充外源性GSH，可恢復機體依賴GSH相關酶活性，減少氧自由基生成，進而保護肝細胞[36]。GSH不僅可保護肝功能，還可進一步促進膽酸代謝，但目前將GSH應用于AN治療的研究較少。張璇[37]將60例AN致肝臟損害患兒分為對照組(常規對癥支持治療)和治療組(常規對癥支持聯合GSH治療)；結果顯示，治療組的療效顯著優于對照組，且未見明顯不良反應，提示GSH治療AN致肝臟損害安全可靠，療效確切，應用價值高。但需注意的是，嚴重AN后肝臟損害可能會間接影響機體凝血功能及藥物合理使用。目前對于重度AN后肝臟損害患兒治療方法仍有限，盡管大多數保肝藥物使用后可經過轉化排出患者體內，但若用藥不規范，可能會進一步加重肝臟損傷，不利于預后；此外，大多保肝類藥物使用說明中并未特殊注明新生兒用法及用量，故藥物治療過程中需嚴格把握指征，謹慎使用。因此，GSH的用藥安全性尚待進一步證實。

3.2SNMC SNMC是臨床用于治療慢性肝病、改善肝功能異常常用的藥物之一，具有抗過敏、免疫調節等作用；此外，SNMC對肝臟損傷具有一定的抑制作用[38]。SNMC是從中藥甘草中提煉出的一種具有減輕肝臟損傷、降低ALT水平及延緩肝纖維化的保肝藥物，對機體急性肝臟損傷修復具有一定作用，但具體機制尚未明確[39]。一項動物學研究顯示，核因子κB信號通路在急性肝臟損傷中發揮重要作用，SNMC可通過調節核因子κB信號通路降低急性肝臟損傷程度[40]。推測SNMC可用于AN后肝臟損害治療，但目前有關SNMC應用于AN后肝臟損害的研究減少，且其用藥安全性尚未達成共識，今后需加大樣本量、延長隨訪時間進一步證實。此外，核因子κB信號通路可能只是SNMC抗肝臟損傷機制的一小部分，可能存在其他機制，未來若考慮將SNMC用于AN后肝臟損害治療，需深入探究AN致肝臟損害發生及發展的機制，以更好地控制肝臟損害程度，從而為臨床用藥提供有效指導。

4 小 結

AN后無法建立正常自主呼吸常導致全身多臟器損傷，因未成熟肝功能可能導致新生兒面臨膽汁淤積、藥物代謝受損等風險，故探究AN致肝臟損害的診治方案至關重要。ALT、AST等肝酶水平是既往評估肝臟損害的重要指標，但對肝臟損害診斷特異性較低；血清TBA、PAB、RBP水平及動脈血氣指標檢查對AN致肝臟損害診斷具有一定價值，但肝臟損害發生可能與遺傳代謝病有關，并非全因AN導致，故建議臨床應結合患兒臨床特點并行他輔助檢查做出正確診斷，避免誤診。目前AN致肝臟損害的治療方法有限，仍以GSH等藥物為主，其治療效果確切，可改善患兒臨床癥狀，但對于重度肝臟損害患兒，GSH用藥安全性尚未明確，未來需進一步證實。