青少年特發性脊柱側凸的病因研究現狀

李娜，王連成

(1.天津中醫藥大學研究生院，天津 301617； 2.天津醫院康復科，天津 300211)

青少年特發性脊柱側凸(adolescent idiopathic scoliosis，AIS)是脊柱在冠狀面有側彎在水平面有旋轉的畸形，當站立位X線片Cobb角超過10°時即可診斷為脊柱側凸[1]。然而，其病因尚未明確。有文獻報道，AIS的發病率為1.0%～1.2%[2]。流行病學研究表明，女性的發病率高于男性，當Cobb角為10°～20°時，女性與男性的發病比例為1.3∶1；當Cobb角為20°～30°時，女性和男性發病比例為5.4∶1；當Cobb角>30°時，發病比例為7∶1[1]。脊柱側凸的患者通常會有外觀畸形的表現，如高低肩、腰背部隆起、兩側腰線不對稱，且由于脊柱兩側肌肉力量的不平衡還會出現腰背部疼痛[3]，這些均會降低青少年的生活質量。AIS存在的主要問題為由于病因不明確，從而缺乏可靠的方法來預測其發生及進展的風險，最終可能導致頻繁的隨訪、X線檢查和不必要的支具治療。因此，進一步了解AIS的病因可能有助于識別有發病風險的個體，實現早診斷、早預防和早治療。目前的病因學研究顯示其發病機制非常復雜，可能為多因素。為解釋AIS的發病機制，人們提出了許多假說[4-5]。現就AIS的病因研究現狀予以綜述，以期為臨床治療提供新方向。

1 遺傳因素

遺傳因素是AIS病因研究的重點，目前學者們對遺傳因素的研究多從家族研究入手。Wynne-Davies[6]通過家族研究發現，第一代AIS的發病率為7%，第二代為3.7%，第三代為1.6%，故認為AIS由常染色體顯性遺傳導致。有學者對美國波士頓AIS情況進行調查發現，其三代親屬的發病率呈指數降低，并分析認為AIS的發病可能是多基因導致，且環境起一定作用，從而影響了某些基因的表達[7]。由于AIS女性發病率較男性高，故推測X染色體遺傳的可能性較大，Justice等[8]的一項研究提供了X染色體上可能與AIS相關區域的證據。Watanabe等[9]的流行病學研究發現，母親有脊柱側彎的參與者患病的概率為其他人的1.5倍。而Ward等[10]的研究認為，AIS由多基因遺傳所致，否定了先前X染色體遺傳的假設。除家族研究外，學者們對雙胞胎也進行了廣泛研究。Weinstein等[11]對雙胞胎的基因進行研究發現，單卵雙胞胎的基因一致性為73%，異卵雙胞胎的一致性為36%，說明同卵雙胞胎之間具有更大的相似性，且會由于環境的差異而使表觀遺傳有差異，同時也說明AIS發病可能與基因有關。另有研究也發現，單卵雙胞胎的一致性較異卵雙胞胎更高，提示遺傳因素可能是脊柱側凸發生的一個重要原因[12]。胡星新等[13]報道了1例AIS雙胞胎姐妹在Cobb角大小、頂椎位置、主胸彎方向方面均具有很高的一致性，說明脊柱側凸的發生與遺傳因素有關。

雖然目前AIS遺傳模式仍存在爭議，但有遺傳學研究支持AIS是一種多基因疾病，是多基因位點和環境相互作用的結果[10,14]。盡管目前并沒有完整的遺傳學理論來解釋AIS的發病機制，但對于有陽性家族史的兒童，應密切隨訪，對于雙胞胎發病的情況也要足夠重視，應做到早發現、早治療。

2 內分泌因素

AIS多出現于青春期快速生長的青少年，激素的分泌和調節與青少年的生長發育密切相關。因此，內分泌因素也是AIS病因學研究的一大重點。

2.1褪黑素缺乏 目前，學者對褪黑素的研究主要從脊柱側凸模型建立、褪黑素水平和褪黑素信號通道異常三個方向進行。1994年，Machida等[15]首先成功建立了雞去松果體模型，切除松果體導致雞的脊柱變形產生類似AIS的情況，包括胸椎后凸減小、椎體旋轉和剃刀背等。因此，學者認為可以通過向肌肉植入松果體或腹膜內注射褪黑素來預防脊柱側凸進展[15-16]。近年有學者通過向大鼠體內注射褪黑素拮抗劑來誘導脊柱側凸模型，結果發現只有在注射褪黑素拮抗劑的雙足大鼠中才出現脊柱側凸，在四足大鼠中并沒有發生脊柱側凸，說明褪黑素缺乏不足以導致側凸的發生[17]。然而在靈長類動物的松果體切除模型中，經過28個月的觀察發現，褪黑素雖然受到抑制但沒有出現脊柱側凸[18]。可見，導致低等動物脊柱側凸的病因可能不同于靈長類動物，在低等動物中的發現不一定能推斷出人類脊柱側凸的原因。

有學者發現，隨著Cobb角逐漸增大，AIS人群褪黑素水平顯著降低[19]。但學者們對于AIS患者的褪黑素水平與正常同齡人有差異的觀點并不十分認同,褪黑素缺乏在AIS病因或病理中的作用一直存在爭議。Suh等[20]通過對AIS患者和健康對照者的褪黑素水平進行研究發現，與年齡、性別匹配的正常同齡人相比，AIS患者褪黑素水平并無異常。因此，褪黑素缺乏是AIS病因的假說并未得到AIS患者數據支持。

此外，有研究者推測褪黑素信號活動的缺陷可能是導致AIS發病的原因之一，而不是褪黑素缺乏[21-22]。已有研究表明，褪黑素受體1B基因的基因多態性和異常蛋白表達與我國AIS的發生相關[21]。有學者提出，如果負責褪黑素胞外信號調節激酶激活的SPRY4基因在AIS患者細胞中表達異常，可能會出現與褪黑素缺乏類似的效果[23]。Chen等[24]研究發現，AIS患者間充質干細胞中褪黑素信號通路功能障礙，可能是AIS患者生長過程中膜和軟骨內成骨異常的重要原因。由此推斷，AIS患者成骨細胞中可能存在信號通路異常導致褪黑素在成骨中的正常功能不能表達，使其骨形成不足，表現為低骨量。目前，褪黑素信號通路異常與AIS的關系尚不明確，還需進一步研究證實。褪黑素在AIS發生及發展中的作用一直備受關注，隨著研究的日益深入，其作用機制逐漸明確，這為使用內分泌藥物進行干預治療提供了可能。

2.2高雌激素水平 在脊柱側凸患者中，女性進展率高于男性，表明雌激素可能對AIS曲線進展有一定影響，并在其發生和發展中起作用。但雌激素在AIS發生及發展過程中的作用機制仍存在爭議，有學者將17β-雌二醇作用于非洲爪蟾發現，脊柱側凸發生率顯著增加[25]；也有學者利用雙足大鼠模型研究雌激素在AIS發病中的機制發現，雌激素顯著增加了青春期雙足大鼠脊柱側彎的發生率及側彎的嚴重程度[26]，提示雌激素可能是引起AIS的因素之一。而雌激素水平的降低似乎有助于控制雙足大鼠的脊柱側彎畸形，研究發現接受雷公藤甲素治療的大鼠脊柱側彎的發生率明顯低于雌激素水平較高大鼠，這個結果可能為預防和治療AIS提供新見解[26]。然而，Kulis等[27]報道脊柱側彎女性的血清雌激素水平低于對照者。Leboeuf等[28]研究認為，雌激素不是AIS的致病因素，但它可能與調節骨生長、生物力學和結構的因素相互作用，進而影響脊柱側彎。因此，關于雌激素參與AIS發病的確切作用及機制仍有待進一步研究。

雌激素發揮生物學作用前需要與其受體結合，包括雌激素受體α和雌激素受體β。有學者認為，雌激素受體α的基因多態性與AIS密切相關[29]；但對AIS患者雌激素受體β基因中的rs1256120位點的薈萃分析發現，rs1256120位點的多態性與側凸的發生無明顯相關性[30]。因此，有關雌激素受體基因的多態性與AIS的關系仍需更大樣本量的研究證實。

2.3高生長激素水平 脊柱側凸在青少年青春期進展最快，青春期女性體內的生長激素水平升高[31]，由此推測生長激素可能與脊柱側凸的發生有關。在接受生長激素治療的患者中，出現了一些脊柱側彎顯著進展的病例[32]，但并沒有得到重復性驗證。Park等[33]對接受生長激素治療前出現脊柱側凸的患者進行隨訪發現，脊柱側凸進展與患者接受生長激素治療之間無明顯相關性。由于生長激素在血液中變化具有一定的時間周期,受年齡、性別影響,確定生長激素是否異常與AIS發生是否相關需設立嚴格的對照。目前，對于生長激素增加是引起AIS的發病因素或只是促發畸形加重因素的報道較少，未來仍需要更多高質量的研究，這對于研究AIS的發病原因及AIS患者的治療有積極意義。

2.4高鈣調蛋白水平 鈣調蛋白是鈣結合受體蛋白，真核細胞實現功能和多種酶系統的調節需要通過鈣調蛋白起作用。有學者通過對大鼠模型進行研究發現，血清鈣調蛋白水平較低組的側彎發生率低于血清鈣調蛋白水平較高組，但鈣調蛋白并不是導致側彎的主導因素[34]。Kindsfater等[35]通過對AIS患者和同年齡同性別青少年進行研究發現，進展型側彎患者的鈣調蛋白水平明顯高于穩定性側彎的患者，而穩定性側彎患者與同齡同性別青少年比較差異無統計學意義，所以認為鈣調蛋白可以作為預測AIS進展風險的指標。芮碧宇等[36]研究也發現，脊柱側凸患者椎旁肌鈣調蛋白的水平高于非側凸患者，且側凸程度較高者的鈣調蛋白水平高于側凸程度較低者，同時鈣調蛋白信使RNA的表達與側凸程度具有一致性。此外，鈣調蛋白還可以預測AIS的進展程度，減少患者射線次數。

2.5低瘦素水平 瘦素是調控AIS女性患者青春期生長發育的最重要激素之一[37]，主要由脂肪細胞合成和分泌，參與調節青春期生長發育、血管生成和骨代謝等多種過程[38]。Man等[39]對從12例嚴重AIS女性和6例正常女性中分離出的成骨細胞進行了體外檢測，將成骨細胞暴露于不同濃度的瘦素中，觀察瘦素對細胞增殖、分化和礦化的影響。結果顯示，瘦素明顯地刺激對照組受試者的成骨細胞增殖、分化和礦化，而AIS組未見明顯變化。Tam等[40]研究也發現，AIS女性體內游離瘦素生物利用度的改變與低體脂和低骨骼肌質量相關，這進一步證明瘦素的功能可能受AIS病理條件影響。已有研究證實，女性初潮的啟動與瘦素水平相關，當體內瘦素升高至一定水平時，月經初潮才出現[41]。月經初潮的延遲將延緩脊柱成熟的速度，增加脊柱畸形的概率，使AIS患病的風險升高[42]。

目前，對于激素導致AIS發生尚未有定論，但是否可以通過調控AIS患者體內激素水平來達到治療的目的仍是研究重點。

3 中樞神經系統異常

迄今為止，尚未有明確的神經病學測試來診斷AIS或預測其進展。一些學者發現，AIS患者胼胝體、大腦半球和腦干的體積與正常對照者比較差異有統計學意義[43-44]。Lowe等[45]認為AIS的發生是由后腦的病理改變引起，后腦的病理變化導致中樞控制或中樞神經系統的處理缺陷，影響脊柱的正常生長。

關于腦與脊柱畸形關系的研究目前主要集中在大腦、腦干和小腦的神經解剖學和神經功能改變上。在有關大腦和腦干的研究中，Shi等[44]的磁共振成像圖像和形態計量學研究顯示，左胸彎的AIS患者胼胝體和左內囊白質衰減。Wang等[46]在另一項研究中也發現了大腦異常，即AIS患者的皮質厚度與對照者不同，差異主要表現在涉及運動和前庭功能的區域。雖然AIS患者大腦皮質厚度出現了異常，但目前尚未有證據表明大腦和腦干的改變引起AIS發展，也沒有證據證明AIS患者大腦的改變會影響神經功能。

對肌肉運動和姿勢的調節或協調起至關重要作用的為小腦，Lee等[47]分析了AIS患者的磁共振成像圖像(直立姿勢下拍攝)，發現48%的AIS患者有小腦扁桃體異位。而第一項定量分析區域小腦容積特征的研究顯示了幾個小腦區域的擴大[48]。Chau等[49]研究觀察到，AIS女性的體感誘發電位潛伏期延長，其中體感誘發電位異常患者中58%有小腦扁桃體異位，提示部分AIS患者有小腦形態改變和功能損害。通過這些研究可以推測小腦功能改變可能與AIS的發展有關。

4 前庭功能異常

前庭系統收集姿勢信息并與其他感官信息進一步整合以維持身體平衡，前庭系統的缺陷可能導致身體活動和感官的不對稱，從而促進AIS的發展。Zeng等[50]的研究顯示，AIS患者前庭系統的形態存在差異。Catanzariti等[51]在一項系統回顧性研究中認為，目前尚無足夠的證據表明前庭功能障礙對AIS發病機制的作用。在后續研究中，學者在AIS患者中發現了半規管不對稱，這種不對稱可能由AIS所致，甚至可能在出生前就已經形成[52]。Antoniadou等[53]的研究還發現，前庭功能異常可能導致垂直知覺障礙。李省華等[54]的研究也發現，AIS患者無論是單足睜眼站立還是雙足睜眼站立，靜態平衡穩定性和睜眼或閉眼時姿勢調節的能力均較正常青少年差。由此可見，AIS患者的中樞或神經系統多存在異常，但這種異常是AIS的原因還是結果，仍需要更多的試驗驗證。

5 生物力學

人的脊柱是一種獨特的結構，其承重方式與其他脊椎動物(包括雙足動物)有很大不同。Kouwenhoven等[55]的前期研究顯示，人類獨特、完全直立的脊柱生物力學導致了人類脊柱獨特的負荷模式，這在AIS的發病機制中起重要作用。這種結構有助于胸段脊柱對抗扭曲及旋轉應力，一旦出現胸椎的前凸畸形，椎體將進行性地前移，接近并位于脊柱旋轉軸的前方，使得脊柱容易發生扭曲和旋轉畸形[56]。在AIS患者中，脊柱的前緣較后緣長，從而將胸椎后凸轉變為胸椎前凸[57]。在早期的研究中，這種現象被稱為相對前脊柱過度生長，并被認為是AIS病因的一部分[58]。根據Heuter-Volkmann定律，椎體負荷不均會導致負荷較大側生長減慢，負荷較小側相對生長較快，最終導致椎體楔形變、脊柱不對稱的生長和曲線進展[59]。但在神經肌肉型脊柱側彎中也觀察到同樣現象，說明相對前脊柱過度生長并不是AIS的始動因素，可能與AIS進展有關[60]。Chen等[61]的研究發現，胸椎和胸骨板生長不平衡可能是脊柱側凸發生的原因之一。

6 小結與展望

近年來，AIS發病率逐漸升高，已成為青少年時期的第五大常見病[62]。處于青春期的青少年是脊柱側凸的高發人群。脊柱側凸可能會帶來高低肩、長短腿、剃刀背等外觀改變，影響美觀。此外，脊柱側凸還會影響患者的肺功能[63]，導致腰背痛[64]，給患者生理及心理帶來負擔，降低生活質量。到目前為止尚無可以完全解釋AIS臨床病理特征的學說或原因，故認為AIS的病因是多因素的復合作用。但激素、中樞神經系統、前庭系統、生物力學等因素是AIS的病因還是由AIS發生引發的變化仍有待進一步研究，臨床治療可以從這些方面入手，從而為AIS的治療提供新思路。