乳腺癌肝轉移綜合治療的進展

王淋，劉莉花，王海瑞，聶建云，李云芬

(云南省腫瘤醫院 昆明醫科大學第三附屬醫院乳腺外三科，昆明 650118)

乳腺癌是目前全球女性最常見的惡性腫瘤，死亡率居女性惡性腫瘤之首[1]。乳腺癌是具有特定分子亞型的異質性疾病，分子分型與預后和治療相關。乳腺癌常見的轉移部位是肝、肺、骨和腦。約50%的轉移性乳腺癌(metastatic breast cancer，MBC)患者發生肝轉移，5%～12%患者的乳腺癌復發主要部位是肝臟[2]。未及時治療肝轉移的乳腺癌患者生存期僅4～8個月[3]。由此可見，肝臟是乳腺癌較常見的遠處轉移部位，同時也是晚期乳腺癌(advanced breast cancer，ABC)主要的致死原因之一。乳腺癌肝轉移(breast cancer liver metastasis，BCLM)一直以來是MBC研究的熱點和難點之一。改善BCLM的治療效果、優化治療方案、改善患者預后是目前臨床面臨的一大難題。近年國內外關于BCLM的研究雖然有所增加，但由于樣本量少等原因，仍缺少有效的臨床數據。隨著對BCLM轉移機制的研究和新藥的不斷開發，BCLM在化療、靶向和內分泌等研究方面也取得了一定的進展，但由于其機制尚未明確，目前的治療方案獲益有限，患者的預后相對較差，BCLM 的平均總生存期僅3年[4]。目前亟須開拓和探索新的BCLM治療研究方向和思路。現就近年BCLM綜合治療的研究進展予以綜述，以期為探索BCLM治療的新方向和思路提供更多參考依據。

1 全身治療

目前對于BCLM患者的全身治療主要包括化療、內分泌治療及靶向治療，不同治療方案的選擇基于雌激素受體、孕激素受體狀態以及人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)的表達情況。

1.1全身化療 BCLM作為一種全身性疾病，化療仍是其公認的最主要的治療手段。對于以往未曾使用蒽環類或紫杉類藥物輔助治療的MBC患者，蒽環類和紫杉烷類仍是目前公認的一線治療標準。對于既往經蒽環類和紫杉烷治療并發生乳腺癌遠處轉移的患者，首選單藥卡培他濱、長春瑞濱或艾日布林治療[5-6]。多西他賽聯合卡培他濱、紫杉醇聯合吉西他濱均被推薦作為MBC的一線治療首選方案。此外，Zhang等[7]的CBCSG006試驗研究證明了含鉑聯合方案在MBC一線治療的地位。除以上藥物外，伊沙匹隆、依托泊苷、氟尿嘧啶等也可用于BCLM的治療。

盡管現有的化療藥物可以使MBC患者獲得較多的病理緩解，但因其在新輔助和輔助治療中的使用導致后期治療的選擇受限，且容易產生耐藥性，影響了MBC患者的化療獲益，而微管抑制劑甲磺酸艾日布林有望克服這一難題。甲磺酸艾日布林是從日本海生海綿Halichondria okadai分離得到的海洋天然產物halichondrin B的合成類似物，是一種非紫杉烷微管動力學抑制劑，與紫杉烷和長春新堿相比，具有不同的作用位點和作用機制[8]。Ⅲ期隨機研究EMBRACE結果顯示，與醫師選擇單藥治療組(包括批準和尚未批準單獨治療MBC的全身治療藥物，如伊沙匹隆、長春瑞濱、吉西他濱、他莫昔芬)相比，甲磺酸艾日布林單藥組MBC患者(既往接受多線藥物治療)的總體生存率顯著改善[9]。Park等[10]Ⅱ期研究結果顯示，艾日布林聯合吉西他濱化療與紫杉醇聯合吉西他濱化療MBC患者的無進展生存期相當，但與紫杉醇聯合吉西他濱化療組患者相比，艾日布林聯合吉西他濱化療組患者的神經毒性較輕。因此，對于姑息性化療BCLM患者，艾日布林聯合吉西他濱化療可能是紫杉醇聯合吉西他濱化療的一種良好替代治療方案。此外，Jacot等[11]研究發現，將艾日布林作為二、三、四線化療藥物HER-2陰性MBC患者的無進展生存期和總生存期明顯優于其他化療藥物治療的HER-2陰性MBC患者。因此，對于使用紫杉類和蒽環類藥物預處理的MBC患者，艾日布林似乎是一種新的治療選擇。另有研究顯示，微管抑制劑埃博霉素也表現出良好的抗腫瘤效果及較低的毒性作用，對于BCLM患者可能是一種有效的治療選擇[12-13]。

目前用于BCLM治療的化療藥物較多，但尚無明確的BCLM化療敏感藥物。新型化療藥物微管抑制劑艾日布林和埃博霉素表現出良好的抗腫瘤效果，有望成為BCLM新的治療選擇。由于BCLM可導致肝功能異常，且大多數化療藥物可引起肝功能損害。因此，應結合BCLM患者的具體情況(如腫瘤負荷、疾病進展情況及患者全身狀況)合理選擇化療方案。對于已有明顯肝功能損害、存在內臟危象風險的BCLM患者，建議行單藥或調整劑量后的聯合化療。對于腫瘤負荷小、病情進展緩慢的肝轉移患者，可選擇單藥治療。

1.2內分泌治療 大多數乳腺癌患者為激素受體陽性，約70%的乳腺癌患者呈雌激素受體陽性[14]，因此內分泌治療是乳腺癌治療中不可或缺的一部分，也是激素受體陽性MBC的一種有效治療手段。常用的一線內分泌治療藥物包括選擇性雌激素受體調節劑(如他莫昔芬)、選擇性雌激素受體下調劑(如氟維司群)或用于絕經后患者的第三代芳香化酶抑制劑(如阿那曲唑、來曲唑、依西美坦)。

1.2.1內分泌治療的時機 內分泌治療是激素受體陽性BCLM患者治療的重要組成部分，但目前內分泌治療的具體應用時間仍不明確。國內外指南均建議，除需要迅速控制的危及生命的轉移性疾病外，內分泌治療可作為激素受體陽性、HER-2陰性MBC的首選[5,15-16]。歐洲腫瘤內科學會指南建議，除存在內臟危象或明確內分泌耐藥的證據外，對于激素受體陽性ABC，無論有無內臟轉移，內分泌治療均作為首選治療[5]。美國國立綜合癌癥網絡建議對MBC患者進行持續的內分泌治療，最多3種方案，直到疾病進展或出現不可接受的毒性[16]。目前多數指南推薦內分泌治療作為激素受體陽性MBC/ABC的一線治療方案，但由于BCLM患者多伴有其他部位的轉移且預后較差，因此無論激素受體情況如何，臨床醫師往往優先選擇化療，故在結合臨床實際和指南的情況下，可推薦在一線化療顯效后或化療同時輔以內分泌治療。

1.2.2內分泌耐藥的機制 內分泌耐藥是目前內分泌治療的難點之一。內分泌治療的時間往往較長，幾乎所有MBC患者均會對可明顯獲益的細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑產生耐藥[17-19]。目前乳腺癌內分泌耐藥的機制尚未明確，但有研究發現，磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)信號通路的改變與內分泌治療的耐藥性有關[20]，其中PI3K/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白生長因子信號通路的異常激活及其與雌激素受體通路間的互通是產生耐藥的關鍵。多項研究證實，PI3K/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路的靶向藥物可提高癌細胞對內分泌治療的敏感性，改善耐藥情況[21-24]。在Ⅲ期SOLAR-1隨機研究中，PI3K抑制劑alpelisib聯合氟維司群治療激素受體陽性、HER-2陰性PI3K突變的絕經后ABC患者的中位無進展生存期延長約5個月[21]，這是內分泌治療史上的一大突破。幾乎90%的晚期乳腺癌國際共識會議(ABC5)小組成員已經將alpelisib聯合氟維司群作為激素受體陽性、HER-2陰性絕經后MBC患者的治療選擇[25]。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑的代表藥物依維莫司聯合他莫昔芬、依西美坦、氟維司群等藥物治療內分泌抵抗的激素受體陽性ABC患者的臨床獲益已得到證實[22-24]。最近研究表明，依維莫司聯合依西美坦還可用于非甾體類芳香化酶抑制劑治療進展的激素受體陽性、HER-2陰性MBC的后續治療[26]。但由于依維莫司的毒副作用較大，其用于BCLM患者的可行性還需大量臨床數據的進一步評估。PI3K/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路的發現為乳腺癌內分泌治療耐藥的研究開辟了新思路，但乳腺癌的異質性及內分泌耐藥機制均較復雜，未來仍需深入研究。

1.3靶向治療 從廣義上講，乳腺癌的靶向治療是針對參與腫瘤發生及發展過程的細胞信號轉導或其他生物學途徑的治療手段，BCLM轉移機制的研究取得了一定進展，但仍未完全闡明，目前的靶向治療方案主要是針對原發腫瘤的生物學行為。HER-2過表達的轉移性乳腺癌(即HER-2陽性乳腺癌)具有侵襲性，與患者的不良預后有關。曲妥珠單抗是HER-2陽性ABC/MBC一線治療的首選[27]。除曲妥珠單抗外，許多新型靶向藥物[如帕妥珠單抗、拉帕替尼、Trastuzumab deruxtecan(DS-8201)和Trastuzumab Emtansine(TDM-1)]相繼出現，并在MBC治療中表現出良好的生存獲益。

1.3.1靶向藥物治療MBC的現狀 曲妥珠單抗能夠顯著改善HER-2陽性ABC患者的預后。一項Ⅲ期隨機對照試驗[28](CLEOPATRA)顯示，與曲妥珠單抗和多西紫杉醇聯合安慰劑對照組相比，曲妥珠單抗和多西紫杉醇聯合帕妥珠單抗治療組HER-2陽性MBC患者的無進展生存期和總生存期得到改善；經過長期(超過8年)隨訪顯示，帕妥珠單抗、曲妥珠單抗和多西紫杉醇治療HER-2陽性MBC患者的總生存期和無進展生存期改善明顯，且總體安全人群和交叉患者的長期安全性和心臟安全性得以維持；帕妥珠抗和曲妥珠單抗雙重阻斷聯合多西紫杉醇治療HER-2陽性MBC患者的總生存率為37%(148/402)[29]。美國國立綜合癌癥網絡最新指南推薦，曲妥珠單抗聯合紫杉類藥物和帕妥珠單抗可作為HER-2陽性MBC的首選一線治療方案[30-31]。同時，雙靶聯合內分泌治療激素受體陽性、HER-2陽性MBC患者也表現出更好的生存獲益。Ⅲ 期隨機臨床研究顯示，與單一靶向藥物(拉帕替尼/曲妥珠單抗)聯合芳香化酶抑制劑治療相比，拉帕替尼和曲妥珠單抗聯合芳香化酶抑制劑治療激素受體陽性、HER-2陽性MBC患者的無進展生存期顯著延長，提示雙靶聯合芳香化酶抑制劑療效更好[32]。因此，對于少數腫瘤負荷小、病情進展緩慢、無法耐受化療的激素受體陽性、HER-2陽性BCLM患者，可以一線選擇雙靶聯合內分泌治療；而一線選擇靶向聯合化療的患者，可在化療后選擇雙靶聯合內分泌維持治療。

帕妥珠單抗仍未在全球普及，曲妥珠單抗聯合可選擇的化療方案(如紫杉醇±卡鉑，多西他賽，長春瑞濱和卡培他濱)是HER-2陽性MBC的另一種治療選擇[30]。但是，關于單藥與雙藥化療聯合曲妥珠單抗治療HER-2陽性MBC的研究結論不一[33-34]。為解決這一矛盾，Yu等[35]的薈萃分析顯示，與聯合曲妥珠單抗治療患者相比，雙藥化療聯合曲妥珠單抗治療HER-2陽性MBC患者的無進展生存期和總生存期均有所延長，但與治療相關的毒性更大，而總體緩解率無明顯改善。雙重化療聯合靶向治療提示了BCLM治療的新思路，但由于BCLM可導致肝功能損害，故雙藥化療聯合曲妥珠單抗的適用范圍還需進一步相關臨床試驗的探索。

1.3.2其他新型靶向藥物 除帕妥珠單抗外，許多治療HER-2陽性MBC的新型靶向藥物相繼出現，如Trastuzumab deruxtecan(DS-8201a)和Trastuzumab Emtansine(TDM-1)。DS-8201a是一種抗體-藥物偶聯物，由特異性靶向HER-2的人源化單克隆抗體(具有與曲妥珠單抗相同的氨基酸序列)、一種可裂解四肽連接劑和一種有效的拓撲異構酶Ⅰ抑制劑[具有細胞毒性藥物(有效載荷)]組成。DS-8201a旨在改善目前可用的抗體-藥物偶聯物的關鍵特性，較TDM-1的藥物抗體比更高，同時保留了良好的藥動學特征[36]。還有研究發現，DS-8201a在HER-2低表達的腫瘤中所表現的有效性有可能克服乳腺癌對常規抗HER-2治療方案的耐藥性(由于HER-2未擴增或腫瘤內HER-2表達的異質性所致)，這是曲妥珠單抗和TDM-1沒有的特性[37-38]。DS-8201a的上述特性為廣泛抗HER-2治療耐藥MBC患者帶來了新希望。Modi等[39]研究發現，對于曾接受多種抗HER-2藥物治療的HER-2陽性MBC患者，DS-8201a仍具有持久的抗腫瘤活性，總體緩解率、中位無進展生存期和中位緩解期分別為60.9%、16.4個月和14.8個月。此外，DS-8201a在HER-2低表達的難治性ABC/MBC乳腺癌中也顯示出初步的抗腫瘤活性[40-41]。但DS-8201a的肺毒性作用不可忽視，美國國家綜合癌癥網絡最新指南將Trastuzumab deruxtecan納入Ⅳ期(M1)HER-2陽性乳腺癌的全身治療方案，但只推薦作為二線及二線以上HER-2靶向治療的轉移性方案，且不適用于存在肺炎或間質性肺炎患者[42]。

目前，帕妥珠單抗的研發實現了雙靶治療，大大提高了HER-2陽性MBC患者的總生存率，給病情進展迅速、預后較差BCLM患者帶來了希望，但尚未在中國普及，未來在條件允許的情況下，應首選帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗雙靶向抗HER-2治療。在目前研究中，DS-8201a和TDM-1均表現出良好的應用前景，但臨床證據仍較少，毒副作用較大，仍需進一步研究。

2 局部治療

BCLM一直被認為是全身性疾病，故其局部治療的療效和方案選擇目前仍存在爭議。BCLM的局部治療主要包括外科手術切除、熱消融和放療。隨著近年相關研究的開展，BCLM局部治療也在一些特定人群中表現出生存獲益。歐洲腫瘤內科學會指南指出，BCLM患者只有在滿足生存質量評分高、肝轉移灶局限、無肝外轉移以及全身治療后疾病控制等條件時才考慮行手術、立體放療、肝內化療等局部治療，目前尚無有關效果最佳局部治療方案的證據[5]。

2.1外科手術治療 目前美國國立綜合癌癥網絡指南并無關于MBC手術治療的推薦。最新《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2019年版)》[43]認為，手術對Ⅳ期乳腺癌的價值還不明確，只有當全身藥物治療取得較好的療效時，才可考慮姑息性的局部治療，以鞏固全身治療的效果。

近年大量回顧性研究發現，對于部分高選擇BCLM患者，在有效的系統治療前提下，肝轉移灶外科治療給患者帶來生存獲益。Sundén等[44]一項基于全國登記病例的對照研究發現，采用手術治療單個或多達5個肝轉移病灶是安全的，與僅全身治療相比，部分患者的生存期可能延長。選擇合適的患者行肝切除術是BCLM獲得良好預后的重要因素。馮韻等[45]研究認為，確診乳腺癌至發生肝轉移的時間間隔>2年；肝轉移灶數目較少；轉移灶最大直徑<3 cm；手術為腫瘤完全切除(R0切除)；圍手術期全身治療后疾病穩定或緩解是肝轉移灶切除預后較好的條件。鑒于回顧性研究的局限性，Feng等[46]開展了傾向得分匹配研究發現，與非肝切除組相比，肝切除組的總生存期延長、生存獲益良好，證實了肝轉移灶切除術的臨床獲益。目前肝轉移灶外科手術表現出部分獲益，但肝轉移灶的最佳切除時機以及適合手術切除的肝轉移灶數目、直徑等尚無統一定論，需要更多前瞻性隨機對照研究的進一步探索。

2.2熱消融 熱消融是治療不可切除的肝臟惡性腫瘤的首選，優點在于可以在超聲或CT引導下經皮進入腫瘤內部，通過電流熱能誘導腫瘤細胞發生凝固性壞死，并在腫瘤周圍使血管組織凝固而形成反應帶，可阻斷腫瘤血供并防止腫瘤轉移。傳統的熱消融主要包括射頻消融術(radiofrequency ablation，RFA)、激光誘導熱療法、微波消融、立體定向RFA等，臨床上以RFA最為常用。既往研究證明，局部熱消融對于結直腸肝轉移安全有效，由于乳腺癌生物學行為不同于直腸癌，故其治療BCLM的有效性存在爭議，仍需大量研究的證實[47]。

對BCLM治療過程的多項研究顯示，與傳統手術相比，RFA的主要并發癥發生率較低，且其并發癥多屬于自限性疾病，不需治療[48-53]。傳統CT/超聲引導下的RFA治療BCLM的局部復發率為14%～50%[49,54-55]，特別是對較大轉移灶的治療效果更差，使RFA的臨床應用受限。立體定向RFA突破了經皮RFA消融范圍的局限，在較大病灶治療中具有獨特優勢。Bale等[56]報道了立體定向RFA治療26例耐藥BCLM患者的初步經驗，92.2%(59/64)的腫瘤實現完全局部緩解，其中包含8.5 cm的病灶，且局部控制率與手術切除后的腫瘤完全切除率(62%～96%)相當，但由于研究樣本量較少，立體定向RFA對較大病灶的有效性還需進一步臨床試驗的評估。此外，RFA治療BCLM患者的遠期預后與許多因素相關，Bai等[57]研究發現，肝轉移灶直徑、轉移數量和肝外轉移性疾病是影響RFA治療后BCLM患者生存的重要因素。此外，肝外轉移提示預后較差[58]。因此，應綜合以上因素選擇適宜行RFA治療的BCLM患者，以使患者得到更大的生存獲益。

目前熱消融主要用于控制不可切除或拒絕手術治療的BCLM患者的腫瘤進展，并可能延長其生存期。與手術切除相比，熱消融侵入性更小、成本更低、禁忌證更少，且在疾病復發情況下更易重復。因此，若局部復發率相近，微創熱消融可作為切除術的有效替代方案。盡管缺乏相關隨機研究，但微創RFA/立體定向RFA仍被視為僅出現肝轉移灶或肝外疾病穩定的BCLM患者的一線治療。

2.3放療 近年來，放療逐漸成為BCLM的局部治療方式之一。臨床常用選擇性內部放療和立體定向放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)。選擇性內部放療最初作為原發性肝癌和結直腸肝轉移的肝臟定向療法。相關回顧性研究也探索了選擇性內部放療在難治性BCLM患者中的應用，結果顯示，行選擇性內部放療難治性BCLM患者的中位總生存期為4～13.6個月[59-60]，可引起放射性栓塞綜合征等不良反應，但均可通過對癥治療改善。

隨著放療技術的不斷進步以及精準化治療理念的發展，SBRT隨之出現，其通過小范圍輸送更高劑量的射線殺滅腫瘤，同時降低周圍正常組織的照射劑量，避免治療過程中損傷BCLM患者的正常肝臟組織，減少肝功能損害，提高患者生存質量。多項研究證實，SBRT可有效治療包括乳腺癌在內的各種原發腫瘤的肝轉移瘤[61-63]。目前關于肝轉移瘤放療的研究較多，但尚缺乏單獨SBRT治療BCLM的效果評估研究。Onal等[64]首次評估了肝臟SBRT聯合全身治療乳腺癌的療效，結果顯示，1年及2年的總生存率、無進展生存率、局部控制率分別為85%和57%、38%和8%、100%和88%，提示SBRT可能是轉移灶局限在肝臟或經過全身性治療后轉為寡轉移的某些患者的治療選擇之一；由于該研究樣本量較少，采用單變量和多變量分析明確總生存率和無病生存率的預后因素時存在偏差，因此目前SBRT治療BCLM的療效、患者選擇以及肝臟治療的最佳分級和劑量仍不明確。

放療后BCLM患者的總生存率及無進展生存率有所提高，SBRT可能是某些BCLM患者的有效和安全的治療選擇，但由于患者的選擇、肝臟治療的最佳分級和劑量尚未統一，且技術具有挑戰性，故放療在BCLM治療中的臨床應用受限。隨著未來技術的不斷革新和前瞻性隨機性試驗的相繼開展，放療在BCLM的應用將取得新的進展。

3 小結與展望

BCLM在臨床上較為常見，預后較差，且絕大多數不可治愈，是ABC治療中的一大難題。隨著對BCLM生物學行為的深入研究，許多大型臨床試驗開展，多學科診療模式得到普及，在系統治療的基礎上輔以外科、熱消融等局部治療可改善部分BCLM患者的預后，但具體治療方案目前尚無定論，有待進一步開展前瞻性研究進行探索。內分泌和靶向新型藥物的研發給BCLM的治療帶來了希望，未來BCLM治療將更加強調以分子亞型為基礎的綜合治療，但BCLM患者的最終獲益程度取決于其轉移機制的研究，未來仍需要不斷探索創新，以實現BCLM的個體化和精準化治療。