臨床指南和個體化治療辯證應用*——以肺癌篩查及綜合治療方案選擇為例

史文松 胡玉綴 常國濤 楊玉倫 李向楠 趙曉剛

肺癌是世界上發病率和死亡率最高的疾病[1],臨床指南多推薦肺癌的標準治療方案是以外科手術為主的綜合治療,隨著精準醫學的出現及醫學技術(如胸腔鏡、消融治療、精準放療、介入治療、靶向治療、免疫治療等)的發展,臨床醫生通常采取自己擅長的方法對患者制定治療方案,忽略了何種治療方案對患者的長期效果是最佳的。現實世界中醫生面對個體化的患者,在循證醫學的指導下,全面了解患者病情,經多學科會診,告知所有可行治療方案后,給予精準醫療的診治,將臨床指南和個體化治療相結合,將醫患共同決策的模式應用到一線,制定最佳治療方案尤為重要。

1 臨床指南是循證醫學的產物

1992年,首次提出“循證醫學”一詞[2]。循證醫學(evidence-based medicine,EBM),意為“遵循證據的醫學”,又稱實證醫學,其核心思想是醫療決策(包括患者的處理、治療指南和醫療政策的制定等)應在現有的最好的臨床研究依據基礎上作出,同時也重視結合個人的臨床經驗。EBM不同于傳統醫學。傳統醫學是以經驗醫學為主,即根據非試驗性的臨床經驗、臨床資料和對疾病基礎知識的理解來診治患者。EBM并非要取代臨床技能、臨床經驗、臨床資料和醫學專業知識,它只是強調任何醫療決策應建立在最佳科學研究證據基礎上。EBM遵循拿到的檢查檢驗結果評估而制定最佳治療方案。

自EBM問世以來,醫學界制定了大量疾病診治的臨床指南和共識。可以說，臨床指南是建立在大量EBM證據基礎上對臨床實踐有指導意義的重要文件,指南是針對每一種疾病診斷方法、診斷標準、規范的治療方法作出明確的規定,采用程式化的流程,避免和減少不同醫院和不同醫生醫療水平的差異。對廣大臨床工作者診療過程中治療的規范化推進有重要作用,減少臨床實踐的隨意性和不一致性,避免不必要的診斷檢查操作,避免采用那些已經過時或已被實踐證明無效、低效的治療手段和藥物,降低醫療風險,減少醫療差錯和事故。

遵循EBM方可盡早發現疾病,如由于胸部X線分辨率低,肋骨、膈肌和心臟的遮擋使其漏診率較高,對于肺癌篩查的方式各大指南目前均推薦低劑量胸部薄層CT,但現實中仍有多數單位或醫療、體檢機構采用胸片體檢篩查肺部疾病，這是值得重視的。遵循EBM方能快速診斷疾病,如肺癌的確診仍需金標準的病理,肺中央型陰影首選纖維支氣管鏡、外周型陰影首選CT引導下穿刺活檢目前仍是取得病理標本的主流手段,另如果經驗性認為肺中央型陰影都是肺鱗癌、外周型陰影都是肺腺癌,可能忽略了小細胞肺癌、類癌等其他類型，從而造成誤診甚至誤治。遵循EBM方能達到最佳治療疾病效果,如Ⅰ期、Ⅱ期、ⅢA期及部分ⅢB期患者(新輔助化療后腫瘤分期降級)指南均推薦以手術治療為主的綜合治療,然后根據術后病理分期及基因突變情況決定后續綜合治療方案,這樣方能達到最佳治療效果;而Ⅳ期患者指南一般均建議保守治療,具體方案結合患者身體狀況、基因突變情況等綜合制定。

案例1:49歲男性,以“胸悶、氣短1月”為主訴入院,行胸部CT檢查發現左肺下葉中央型占位,根據指南行纖維支氣管鏡檢查，活檢病理提示肺鱗癌,臨床分期ⅢB期,行肺癌多基因檢測未見突變,給予含鉑雙藥輔助化療2周期后再評估分期為ⅢA期,行胸腔鏡下左肺下葉癌根治術,術后病理分期ⅢA期,繼續給予術后輔助化療4周期,后定期復查隨訪至今。

筆者建議,臨床一線醫生需根據EBM制定的臨床指南為基礎,以最佳的篩查、診斷及治療的方法服務廣大患者。

2 個體化指南與精準醫學

2.1 精準醫學是EBM的補充

自2015年美國優先啟動“精準醫學計劃”[3]以來,精準醫學(precision medicine,PM)已經引起醫療界的廣泛關注和重視,PM是一種基于患者基因、蛋白質及其環境信息的精確診斷、治療、預后預測和預防策略的醫學模式。PM概念的提出背景,是生命科學,特別是基因檢測、基因測序,以及基因組學、蛋白質組學等技術的發展及臨床應用,PM是以個體化醫學為基礎,是EBM的補充。

對于肺癌初診患者,目前臨床采用的第八版國際TNM分期(tumor node metastasis classification)會將其精準分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期,每一期又分為a級、b級甚至c級。針對分期,指南均有對應推薦的治療方案,根據證據級別分為1A類:基于高水平證據[嚴謹的Meta分析或隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)結果],專家組有統一共識;1B類:基于高水平證據(嚴謹的Meta分析或RCT結果),專家組有小爭議;2A類:基于低水平證據,專家組有統一認識;2B類:基于低水平證據,專家組無統一認識,但爭議不大;3類:專家組存在較大爭議。治療方案又分為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級推薦和不推薦。以肺癌基因檢測為例,近些年檢驗技術尤其是熒光原位雜交法、聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction,PCR)和二代測序的發展,基因檢測甚至全基因測序成為臨床一線醫生的武器。臨床一線醫生確診肺癌患者后,采取活檢的病理組織、脫落細胞學或血液行基因檢測,目前指南推薦必須檢測的應包括表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)、c-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1,receptor tyrosine kinase,ROS-1),應該檢測的基因包括鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)、肝細胞生L因子受體(hepatocyte growth factor receptor,HGFR,又稱c-MET)、原癌基因人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)、一種鼠類肉瘤病毒癌基因(V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,KRAS)和一種原癌基因(RET proto-oncogene,RET)。如肺腺癌基因突變率相對較高,無法手術或拒絕手術，又因患者身體狀況無法耐受放化療時,取得病理后行基因檢測如提示敏感突變,指南通常也有推薦使用的靶向藥物,近些年看來或許是一條副作用少、治療效果較好的手段。臨床醫生似乎可以對號入座。

案例2:63歲女性,因“咳嗽、胸悶1周”就診,胸部CT發現右肺上葉占位并大量胸腔積液,后行“經皮穿刺置管引流術”引流胸腔積液,經脫落細胞學證實肺腺癌,根據第八版TNM分期,臨床分期為T3N1M1aⅣA期,行肺癌多基因檢測提示EGFR19外顯子基因突變,根據中國臨床腫瘤協會(Chinese Society of Clinical Oncology,COSO)指南(2020)推薦,1A類證據推薦的藥物有吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺?、達克替尼及奧希替尼,詳細溝通并綜合考慮患者及家屬成本-效益后,給予吉非替尼(易瑞沙,每天1次,1次1片)口服,1月后復查腫瘤療效評價呈部分緩解(partial response,PR),繼續口服易瑞沙治療,后每月復查。確診12月余時檢查發現右肺上葉占位較前局部有所增大,腫瘤療效評價呈疾病進展(progressive disease,PD),詳細溝通后建議行CT引導下穿刺二次活檢評估,再次基因檢測見T790M耐藥突變陽性,給予更換為奧希替尼(泰瑞莎,每天1次,1次1片)口服,復查再次呈PR,口服8月左右復查再次提示PD,根據指南采用“培美曲塞+卡鉑”方案化療4周期,期間化療副作用可耐受,骨髓抑制輕度,給予粒細胞刺激因子及對癥止吐、護胃等治療后好轉,后給予“培美曲塞”單藥維持治療至今。

2.2 臨床指南的局限性與指南的個體化應用

指南亦有其局限性,以肺癌篩查為例,由于經濟發展、地域及人種差異,全球各大指南對肺癌篩查高危人群年齡的推薦存在不同,石英杰等[4]研究的9部指南/共識中,2部指南推薦55歲～74歲,3部推薦55歲～77歲,另外4部指南分別推薦55歲～80歲、50歲～74歲、50歲～75歲和≥40歲。建議各個國家/地區需結合循證方法,制訂出適合本國國情的個體化的高質量的肺癌篩查指南/共識,以更好地指導臨床實踐。另以肺癌基因檢測為例,因臨床穿刺活檢小標本及腫瘤異質性的問題,行免疫組化確診病理類型后剩余標本量少、基因檢測平臺的差異等諸多問題使檢測結果的準確率有所降低,臨床也見到行肺癌多基因檢測野生型,但盲吃靶向藥有效的例子。再談談藥物的可及性,指南推薦的藥物如尚未經過本國臨床試驗,未通過本國內審批時,相信絕大多數患者無法得到該藥物,而面臨無藥可用的地步。

臨床上患者所患疾病可能不單一,且治療效果及副作用差異較大,臨床一線醫生需要綜合考慮制定治療方案并在治療中不斷調整,不可一味照搬指南治療。

案例3:78歲男性,因“咳嗽、咯血2天”就診于筆者所在醫院,胸部CT檢查發現左肺上葉陰影并不張伴縱隔淋巴結腫大,行纖維支氣管鏡檢查提示左肺上葉支氣管堵塞,活檢結果提示鱗癌,同時確診患者患有慢性丙型病毒性肝炎,綜合評估后尚無肝功能異常。患者高齡,臨床分期分為T2bN2M0ⅢA期,患者體力狀況美國東部腫瘤協作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)評分1分(能自由走動及從事輕體力活動,包括一般家務或辦公室工作,但不能從事較重體力活動)?；颊呒覍倬芙^手術,詳細溝通后給予COSO指南(2020)1A類推薦一線方案“多西他賽+卡鉑”輔助化療2周期,擬行第3次評估入院影像學實體瘤療效評價無變化(Stable Disease,SD)瘤體縮小但小于50%,無新病灶出現,檢驗未見明顯骨髓抑制,但提示肝功能損傷,請消化內科及放療科多學科會診后建議暫?；?行丙肝基因分型檢測指導抗丙肝治療,同時應用保肝藥物,待穩定后擬給予輔助放療。

隨著精準醫學的推進及臨床指南的快速更新,筆者建議將在循證醫學基礎上得到的指南個體化地應用到臨床患者中,從而使患者的治療效果最大化[5-6]。

3 個體化治療方案選擇與醫患共同決策

3.1 將醫患共同決策應用于肺癌綜合治療

醫患共同決策(shared decision-making,SDM)是一種鼓勵醫生與患者共同參與的新興決策模式,是指將患者納入醫療決策過程中,醫生與患者就某一醫療決策多種選擇的利弊進行充分溝通,結合患者個人喜好、社會與文化背景以及教育與經濟水平等多方面因素,最終醫患雙方做出共同決策。隨著醫療技術的發展,肺癌治療的方法也越來越多,以患者意愿為例,因患者個人及家屬了解信息的局限性、生活經歷乃至宗教信仰不同,當發現肺部陰影,?？漆t生根據臨床指南給出治療方案建議時,不同患者及家屬的想法亦會不同,有意愿即使只有一絲希望也要積極治療的,有因家屬不愿承擔患者治療費用放棄治療的,亦有剛懷疑惡性就拒絕活檢確診甚至放棄治療的,對抗肺癌的戰爭,還沒開始,已然失敗。

以肺癌手術為例,近些年微創手術的發展迅速,微創手術因切口小,術后疼痛輕,對加快患者術后功能恢復起到了很大作用,在快速康復理念深入人心的現狀下發展迅速。但微創手術對患者長期預后也是最佳嗎？2018年有研究證實，在早期子宮頸癌手術方式的選擇上,微創手術(包括腹腔鏡和機器人手術)比開放手術復發率更高,生存率更差的研究轟動一時,雖后期研究證明是微創手術中“舉宮杯”應用的影響,且此結論僅適用于宮頸癌的手術,而不能無限地推廣到所有的腫瘤手術,但仍讓人深思,微創手術的發展是技術的進步還是時代的退步[7-8]。臨床也會遇見患者不信任微創手術能把腫瘤切凈,要求開胸手術的情況。另外，雙肺共有18個肺段,以肺段乃至肺亞段為單元的解剖性肺段或聯合肺段切除為胸外科發展的熱點,當瘤體較小,具體位于哪個肺段需要經驗豐富的醫師閱片評估,隨著Mimics、DeepInsight等圖像后處理軟件應用于臨床后,可采用3D重建的方法將肺段及肺亞段精確分割開,瘤體所在的肺段一目了然,另可將瘤體外擴到切除安全距離,方便結節的手術具體切除方案的選擇。雖微創手術仍是發展熱點,但如遇見要求開胸手術的患者時,充分溝通利弊,SDM下制定治療方案亦會對患者治療有一定積極意義。

3.2 制定個體化治療方案達到最佳治療效果

隨著醫學技術的發展,肺癌可供選擇的治療方案越來越多,患者面臨的選擇也越來越多,抑郁和焦慮情緒常伴隨肺癌患者的診治過程,這些不良情緒會影響患者的治療效果和康復,降低患者的生活質量[9]。所以，筆者呼吁詳細與其溝通后,將SDM和個體化指南結合,制定個體化治療方案,從而達到最佳的治療效果。以肺癌保守治療為例,靶向治療近些年發展迅猛,已成為臨床一線治療首選。但其絕大多數患者1年左右的耐藥期讓不少醫患頭痛,如臨床上可采取諸多手段盡可能延長其耐藥期,如靶向藥物、化療、放療、免疫治療、消融治療等聯合或序貫應用,其具體方案尚無統一共識/指南,醫生經驗、患者體質差異、治療后副作用輕重、患者家庭經濟條件和工作情況等均對具體治療方案的制定有一定影響。

案例4:65歲男性,因“胸痛2小時”就診,檢查胸痛三聯CT(評估冠狀動脈狹窄程度、主動脈夾層、肺動脈栓塞)發現右肺中葉結節,葉間胸膜凹陷、毛刺征等影像學表現提示肺癌可能性大,胸外科建議手術切除為宜。但因合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病,心臟造影檢查發現冠狀動脈前降支起始段狹窄95%,心血管內科建議行冠脈支架植入。但一旦心臟放入支架,即面臨需阿司匹林和氯吡格雷雙抗血小板的治療,手術便無法進行,可能會延誤肺癌治療,這就是臨床常見的一組矛盾。經過查詢相關指南,麻醉科、心血管內科、心臟大血管外科、胸外科、腫瘤科、放療科等多學科醫生討論,結合患者及家屬意見,擔心同期心臟搭橋和肺手術無法耐受,最終決定行CT引導下穿刺活檢明確病理,同時行冠脈支架植入術,病理明確為肺腺癌,行肺癌多基因檢測提示野生型,給予輔助含鉑雙藥化療控制肺癌,心臟穩定半年后改抗血小板藥物為低分子肝素皮下注射橋接1周后,行胸腔鏡右肺中葉癌根治術,最終患者恢復順利出院。

筆者呼吁將SDM和個體化指南相結合,根據每個患者的不同病情制定個體化治療方案,從而達到最佳的治療效果。

4 結語

目前，醫患關系緊張的現狀讓不少本處于同一戰壕的醫患之間出現隔閡,在進行臨床治療方案的抉擇時甚至將雙方推到對立面。醫學技術的發展越來越快,臨床指南更新速度也越來越快,臨床一線醫生醫學知識更新的速度快于患者,從而加深了患者對治療方案的不理解甚至不配合。SDM這種新興決策模式對于提高醫療質量、增加醫患互信、改善患者治療依從性和滿意度具有重要價值。同時，也讓臨床一線醫生注意到理應探索患者的真實世界,加快科普的步伐。

臨床指南是EBM的產物，但遇到現實世界個體化的患者時亦有其局限性。精準醫療是EBM的補充，精準醫療即臨床指南的個體化應用。筆者建議結合SDM制定個體化治療方案，使患者獲益達到最大化。