活體賢移植相關發展概述

鄒志銳，楊立（蘭州大學第二醫院泌尿外科，甘肅 蘭州 730000）

賢移植是唯一可治愈終末期賢臟病（end-stage renal failure，ESRF）的治療方法，與透析相比，顯著降低了患者的經濟與心理負擔，有效提升了患者的生存率與生活質量。活體賢移植由于術前準備更為充分，賢臟缺血時間更短，并發癥少，相較尸體賢移植有更好的生存率。活體移植中主要為親屬移植，因其易獲得，組織相容性較好，排斥反應發生率較低，使其成為最佳選擇。我國目前活體賢移植占總體賢移植的14%［1-2］，近十年間已經出現了明顯提升，但供賢的短缺仍然是一個主要問題。本文就活體賢移植相關發展情況作一綜述。

1 擴大供腎庫

近些年來，我國活體賢移植的數量與療效都有了顯著提升。但移植數量的增幅還是跟不上透析人數的增加，供賢短缺依然是個尖銳的矛盾。事實上，得益于移植外科與免疫抑制療法的發展，現在對活體供者的標準也在不斷擴大。如供者年齡，現在的腹腔鏡技術的成熟與加速康復外科的推廣顯著降低了圍術期風險與并發癥，老年供者也是比較安全的，有國外報道最年長的捐贈者超過80 歲［3］。另外一些慢性疾病（如高血壓、肥胖）在控制良好的情況下可捐贈。2 型糖尿病在國際指南上是否作為禁忌尚有爭議，有觀點認為2 型糖尿病患者發展為終末期賢病時間較長，發生率較低，可以納入考慮［4］。ABO 血型不相容在技術上也不再是禁忌。ABO 血型不合活體賢移植（ABOincompatible transplantation ，ABOi-KT）的關鍵在于移植前脫敏治療，清除受者體內已存的血型抗體，并抑制新的抗體產生。常用的方法包括血漿置換，雙重血漿置換和免疫吸附［5］。雖然相較于ABO 血型相合，ABOi-KT 術后更易發生急性排斥反應，且嚴重感染及出血風險較高［6-7］，但仍然優于尸體供賢或是繼續等待。其實現在ABOi-KT 已經相當成熟，許多研究表明ABOi 移植物長期存活率與血型相合的無明顯差異［6］，長期療效可觀，總體安全可行，在器官短缺的今天，是值得推廣的。

國內當前活體移植受限在親屬間，主要是親子和同胞。隨著我國家庭結構的變化，夫妻間移植的趨勢在增長。研究表明，夫妻賢移植具有良好的療效與長期存活，與有血緣關系間賢移植相比沒有差異，甚至更佳［8］。有的國家實行賢臟配對捐贈（kidney paired donation ，KPD）項目［9-10］，為進一步增加供賢數量提供了機會。通過建立配對庫，將捐贈群體擴大至全國范圍，不僅獲得更多的配對，同時為受者提供更有利的賢臟。

2 供者風險

近年來，對于供賢者的長期安全風險越來越得到重視，如發生ESRF 的風險。年輕供者生存期更長，尤其在親屬間由于遺傳關系供者患ESRF 的風險是增高的。這個問題有賴于未來基因檢測在臨床的發展與普及。年長供者賢功能下降也是一個危險因素。為了將捐獻后賢衰竭的風險降到最低，移植前賢功能評估與移植后密切隨訪是必要的。國外有研究發現，APOL1 基因變異的患者術后eGFR 下降速率明顯加快，罹患賢臟疾病的風險增高［11］，提示我們可對基因篩選，制定我們自己的標準。除了ESRF，血壓也是需要重點關注的。大量數據顯示，賢臟捐獻后高血壓風險增加［12］，已有高血壓者可能加重，所以對于供者術后應行高血壓管理，包括藥物控制與生活方式的改變。不僅如此，有隊列研究發現活體賢臟捐獻者患妊娠相關并發癥的風險幾乎是對照組的2 倍，先兆子癇發生率是對照組的2 倍［13］。這種增加的風險可能由于高血壓和尿蛋白水平所致，需要引起重視。

3 受者療效與移植腎存活

大量研究表明，活體移植療效與移植賢存活率均高于尸體移植［3］。活體移植有充足的準備時間，完善供受者的情況評估與術前干預從而減少術后并發癥，將圍術期風險降到最低。活體移植賢缺血時間更短，減輕了缺血/再灌注損傷，利于移植賢功能恢復，降低了急性排斥風險。親屬間較好的組織相容性，利于移植賢的長期存活，同時可減少免疫抑制劑用量，降低不良反應，提高患者依從性。

影響移植療效的因素包括移植前、手術及術后。術前對供受者評估，選擇供賢功能好、活體親屬供者、ABO 血型相合者效果更佳；受者高齡、高血糖、低白蛋白、高血清天冬氨酸轉氨酶是移植失敗的風險因素［14］。有臨床數據統計顯示，在開始透析前移植效果優于透析后移植［15］。所以有人提出預先移植的概念［16］，即在患者還未發展為ESRF 前移植，但目前尚有爭議。不過也有研究表示預先移植與透析6 個月內移植相比并無優勢［17］。總的來說，應該在透析前或者短期內盡早計劃移植，無疑效果是更好的。2018 年中山一院成功實施世界首例“無缺血”賢移植”后標志著賢移植進入熱移植時代，傳統移植過程中發生的缺血/再灌注損傷最大程度減少甚至消失，“無缺血”技術的發展與普及是未來移植發展的主流［18］。近些年機器人手術的趨勢漸熱，國內機器人輔助賢移植（robotic-assisted kidney transplant ，RAKT）數量還較少，有來自國外中心的回顧性分析顯示，RAKT 與開放性賢移植相比，移植物功能與早期存活率無明顯差異，但減輕了術后早期并發癥如切口感染、疼痛等，尤其在肥胖患者更為明顯［19］。只是機器人手術的高昂費用與技術要求限制了普及，還需要未來更多的數據進而顯示其優勢。

術后影響移植賢存活的因素主要是排斥反應與賢病復發。在親屬間移植中常發生免疫抑制劑不足的問題，容易產生慢性排斥反應引起移植賢間質纖維化與賢小管萎縮，最后移植賢失功。有報道，移植賢纖維化常與BK 病毒感染有關［20］。移植術后對BK 病毒的檢測是必要的，在后續隨訪中，應對賢功與感染情況行持續監測，及時對用藥進行調整，必要時行賢穿。賢病復發是親屬活體移植中一個不容忽視的問題。IgA 賢病是我國ESRF 最常見的病因，也是移植后復發率最高的疾病，需要重點關注。來自于多個中心數據顯示移植后賢病復發與受者年齡、基因型，HLA 錯配等因素相關［21］。另外，有關注賢病復發相關生物學標志物的研究如血清半乳糖缺陷IgA1 可為預測或診斷移植后賢病復發創造新思路［22］。最近，有人提出慢性賢移植疾病 （chronic kidney allograft disease，CKAD）的概念，指出移植賢疾病是賢臟修復機制失衡的結果，可通過干細胞注入等新興治療方法予以改善［23］，這是未來的重要研究方向。

4 結 論

活體賢移植的發展與推廣是必要的。我國應該加強對民眾開展器官移植相關的宣教，鼓勵器官捐獻。同時，廣大賢移植工作者與科學研究者應總結診治經驗，堅持移植后長期密切隨訪，探索更精準的診療手段，基于我國的數據制定出中國人獨特的賢移植方案與政策，既要保證供者的健康又要兼顧受者療效與移植物長期存活。多個層面共同努力才能全面促進我國賢移植事業的發展。