緩慢持續(xù)型慢加急性肝衰竭與慢性肝衰竭的甄別*

董金玲，李 璐，陳 煜

肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟合成和代謝功能紊亂，以黃疸、凝血功能障礙為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。臨床常見肝衰竭類型包括慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF )和慢性肝衰竭。緩慢持續(xù)型ACLF與慢性肝衰竭的臨床表現(xiàn)類似，部分緩慢持續(xù)型ACLF患者可發(fā)展為慢性肝衰竭，兩者容易發(fā)生混淆。現(xiàn)從疾病概念、慢性肝病基礎(chǔ)、病理學(xué)特征、起病過程、肝功能損傷的主要指標(biāo)，即總膽紅素和凝血功能指標(biāo)、對人工肝治療反應(yīng)和疾病預(yù)后轉(zhuǎn)歸等方面進(jìn)行如下甄別。

1 緩慢持續(xù)型ACLF的概念

ACLF是在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的急性肝功能失代償，伴隨著器官功能衰竭和短期病死率高為特點的復(fù)雜臨床綜合征。2020年全國疑難及重癥肝病攻關(guān)協(xié)作組 (CNSLD)和本文作者陳煜教授等提出了緩慢持續(xù)型ACLF的概念，是一種新的ACLF臨床分型之一，即基于臨床轉(zhuǎn)歸的動態(tài)分型新標(biāo)準(zhǔn)，基于預(yù)后、時間發(fā)展軸、動態(tài)指標(biāo)的具體量化標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行的分型。將ACLF分為 A型：快速進(jìn)展型；B型：快速恢復(fù)型；C型：緩慢進(jìn)展型；D型：緩慢恢復(fù)型；E型：緩慢持續(xù)型五種類型[1]。緩慢持續(xù)型ACLF是指在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種急性誘因作用下發(fā)生的肝功能衰竭，表現(xiàn)為黃疸[血清總膽紅素(TBIL)≥5 mg/dl或85 μmol/L]，凝血功能障礙[凝血酶原活動度(PTA)≤40%或INR≥1.5]。當(dāng)病程持續(xù)至12周時，PTA仍≤40%和/或TBIL進(jìn)行性升高或者下降程度<50%峰值水平，病情遷延未愈，但未發(fā)生死亡或肝移植者。盡管這部分患者占比較少，但易與慢性肝衰竭相混淆，它們的臨床特點和轉(zhuǎn)歸存在一定的差異。

2 慢性肝衰竭的概念

2018年，我國發(fā)布的肝衰竭診治指南提出的慢性肝衰竭定義是在肝硬化基礎(chǔ)上，緩慢出現(xiàn)肝功能進(jìn)行性減退導(dǎo)致的以反復(fù)腹水和/或肝性腦病等為主要表現(xiàn)的慢性肝功能失代償，具體可表現(xiàn)為：①血清TBIL升高，往往<10×正常值上限(ULN)；②白蛋白( Alb) 明顯降低；③血小板計數(shù)明顯下降， PTA≤40% (或INR≥1.5) ，并排除其他原因者；④有頑固性腹水或門靜脈高壓等表現(xiàn)；⑤肝性腦病。

慢性肝衰竭不同于失代償期肝硬化。一般，失代償期肝硬化是指由肝功能減退和門靜脈高壓所導(dǎo)致的癥狀和體征。失代償期肝硬化患者肝功能無明顯進(jìn)行性減退，膽紅素和凝血功能指標(biāo)波動不大(無具體的定量指標(biāo)限定)，但可間斷發(fā)生肝硬化的并發(fā)癥，如腹水、消化道出血、肝性腦病等。慢性肝衰竭則是在失代償期肝硬化的基礎(chǔ)上，肝功能進(jìn)行性減退，TBIL緩慢升高，PTA≤40% (或INR≥1.5)，伴隨反復(fù)頑固性腹水、肝性腦病等并發(fā)癥。慢性肝衰竭是臨床較為常見的終末期肝病類型，最終因危及生命的并發(fā)癥和/或多臟器功能衰竭而死亡。

3 緩慢持續(xù)型ACLF與慢性肝衰竭的疾病特征與差異

3.1 肝病基礎(chǔ)不同 緩慢持續(xù)型ACLF多發(fā)生在肝硬化的基礎(chǔ)上，也可發(fā)生在慢性肝炎基礎(chǔ)上；慢性肝衰竭患者的慢性肝病基礎(chǔ)是在失代償期肝硬化基礎(chǔ)上出現(xiàn)的肝功能進(jìn)行性減退。

3.2 組織病理學(xué)病變不同 緩慢持續(xù)型ACLF是在各種誘因和病因基礎(chǔ)上發(fā)生的一次或多次打擊導(dǎo)致的大塊或亞大塊肝細(xì)胞壞死，可有膽管增生、膽汁淤積和顯著的炎細(xì)胞浸潤等特點，這種過度的細(xì)胞壞死同時激發(fā)了顯著的體內(nèi)免疫反應(yīng)，部分肝細(xì)胞壞死與再生的能力呈拉鋸或僵持狀態(tài)，疾病跌宕起伏，難以治愈。慢性肝衰竭的基礎(chǔ)是失代償期肝硬化，肝組織以小結(jié)節(jié)或大小結(jié)節(jié)混合性肝硬化為主，纖維間隔多表現(xiàn)為致密、增寬，以粗大的I型膠原為主，肝實質(zhì)細(xì)胞比例明顯減少，出現(xiàn)“無效肝細(xì)胞再生”，肝內(nèi)血管結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致循環(huán)功能紊亂，可有肝組織炎癥活動，如細(xì)胞氣球樣變、假小葉內(nèi)灶性炎癥和纖維間隔界面炎等。

3.3 起病過程不同 緩慢持續(xù)型ACLF是在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的急性加重因素導(dǎo)致的肝功能急性失代償，是急性起病，但病程持續(xù)時間較長；慢性肝衰竭是緩慢持續(xù)進(jìn)展的慢性肝功能失代償，表現(xiàn)為肝功能進(jìn)行性減退。

4 肝功能受損診斷標(biāo)準(zhǔn)不同

當(dāng)緩慢持續(xù)型ACLF患者病程達(dá)到或超過12周時， PTA仍≤40%( 或 INR≥1.5)和/或血清TBIL水平進(jìn)行性升高或者下降程度<50%峰值水平，病情遷延未愈；慢性肝衰竭患者血清膽紅素可緩慢升高，PTA≤40% ( 或 INR≥1.5)，出現(xiàn)低蛋白血癥，膽堿酯酶降低，肝臟合成和儲備功能進(jìn)行性減退。例如患者A男性，46歲，工人。慢性乙型肝炎病史20年，恩替卡韋抗病毒治療2年后自行停藥4個月。2周前腹瀉后出現(xiàn)乏力、納差，周身皮膚黃染，尿為濃茶色，入院時PTA 為28%，血清TBIL 為189 μmol/L，明確診斷為ACLF，病程中出現(xiàn)腹水、腹腔感染、急性腎功能不全、電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥，PTA 最低降至24%，TBIL 最高達(dá)567 μmol/L，給予內(nèi)科綜合治療和2次人工肝治療，疾病遷延不愈，在12周時，患者PTA 為32%，仍低于≤40%，TBIL為432 μmol/L(TBIL進(jìn)行性升高或者下降程度<50%峰值水平)，考慮診斷為緩慢持續(xù)型ACLF，在病情穩(wěn)定后回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院鞏固治療。在第60周隨訪，患者為肝硬化失代償表現(xiàn)，PTA 為49%，血清TBIL為 89μmol/L，有少量腹水，肝病相對穩(wěn)定，預(yù)后尚可；患者B男性，66歲，退休。失代償期酒精性肝硬化病史2年，多次因大量腹水或消化道出血住院治療。本次主因間斷腹脹2年，加重10天入院。患者2年來多次查肝功能指標(biāo)呈進(jìn)行性減退，PTA由36%逐漸降低至23%，TBIL由56 μmol/L上升至93 μmol/L，白蛋白由28 g/L降至26 g/L、膽堿酯酶由2854 U/L降低至756 U/L，肝臟合成和儲備等指標(biāo)進(jìn)行性減退，考慮診斷為慢性肝功能衰竭。本次入院后因合并嚴(yán)重的腹腔和肺部感染、腎功能不全、代謝性酸中毒等，住院36天死亡。

5 對人工肝治療反應(yīng)不同

由于緩慢持續(xù)型ACLF患者肝臟恢復(fù)需要時間較長，接受人工肝治療有可能會加快病情恢復(fù)，但效果不肯定，應(yīng)根據(jù)患者的自身條件選擇人工肝治療的次數(shù)；慢性肝衰竭患者對人工肝治療的效果差，肝臟移植是唯一有效的治療手段。

6 疾病預(yù)后或轉(zhuǎn)歸不同

緩慢持續(xù)型ACLF患者歷經(jīng)較長時間內(nèi)科和人工肝綜合治療后，部分患者可緩慢恢復(fù)，部分遷延不愈，部分表現(xiàn)為肝硬化及其并發(fā)癥，如腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等，部分患者PTA≤40% ( 或 INR≥1.5)，肝功能進(jìn)行性減退，反復(fù)發(fā)生腹水、肝性腦病等而進(jìn)展為慢性肝衰竭，部分患者因綜合治療效果差行肝臟移植術(shù)，部分患者易并發(fā)嚴(yán)重的感染和多臟器損傷而死亡。Thierry Gustot et al報道37例ACLF患者在發(fā)生急性肝功能失代償后90天內(nèi)，32.5%患者病程呈穩(wěn)定或波動，即仍然處于緩慢持續(xù)型ACLF。慢性肝衰竭患者經(jīng)內(nèi)科和人工肝治療可延緩部分患者的病情進(jìn)展，但總體療效差，本質(zhì)上疾病無法逆轉(zhuǎn)，肝移植可能是唯一有確切療效的最終治療手段。