軟組織肉瘤化療研究進展

葉挺 張潔瑩 周瑀涵 袁思越 陳靜 牛曉輝

軟組織肉瘤是一類來源于非上皮性骨外組織的惡性腫瘤。軟組織肉瘤發病率低，我國學者統計約為2.91萬，40%～60%的患者在疾病發展過程中出現血行轉移[1]。軟組織肉瘤的診治需要多學科合作，手術切除是局限期腫瘤最重要的治療方式，放射治療可作為術后輔助治療或不能手術切除者的首選治療，包括化療、靶向治療和免疫治療在內的系統治療則是針對高危局限期或進展期患者的重要治療手段。

化療雖然是目前應用最廣泛的系統治療手段，但是相當長時期內軟組織肉瘤化療的適應證和方案并不像其他腫瘤那樣明確統一，這主要是因為軟組織肉瘤發病率低，組織類型多樣，生物學行為各異，對化療敏感性迥然不同。既往臨床研究多為回顧性研究或所納入病例混雜多種組織亞型，缺乏高質量大規模前瞻性臨床研究證據。得益于循證醫學的推廣和科學研究的進步，目前軟組織肉瘤化療的臨床研究正朝著設計規范、病理類型相同、前瞻隨機的方向發展。2019年4月26日中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)發布了《軟組織肉瘤診療指南》第1版，對我國軟組織肉瘤的規范化診療起到有力的推動作用。本文結合該指南和近年來相關研究進展對軟組織肉瘤的化療綜述如下。

隨著對腫瘤生物學行為了解的不斷深入，大家逐漸明確腫瘤對化療的敏感性是決定對軟組織肉瘤患者是否進行化療的最重要依據。CSCO《軟組織肉瘤診療指南》依據對化療的敏感性將常見軟組織肉瘤大致分為5類：①高度敏感類：胚胎性或腺泡狀橫紋肌肉瘤，尤因肉瘤家族腫瘤(Ewing family tumour,EFT)；②中高度敏感類：滑膜肉瘤，黏液或圓細胞脂肪肉瘤，子宮平滑肌肉瘤等；③中度敏感類：多形性脂肪肉瘤，黏液纖維肉瘤，上皮樣肉瘤，多形性橫紋肌肉瘤，平滑肌肉瘤，惡性外周神經鞘膜瘤，血管肉瘤，促結締組織增生性小圓細胞腫瘤，頭皮和面部的血管肉瘤等；④不敏感類：去分化脂肪肉瘤，透明細胞肉瘤；⑤極不敏感類：腺泡狀軟組織肉瘤，骨外黏液性軟骨肉瘤。下文將依據腫瘤對化療敏感性的不同對不同亞型軟組織肉瘤的化療適應證和化療方案進行分述。

一、橫紋肌肉瘤

橫紋肌肉瘤是起源于橫紋肌細胞或向橫紋肌細胞分化的間葉細胞的一種惡性腫瘤，是最常見的兒童軟組織肉瘤，在成人軟組織肉瘤中僅占3%。在2013年版世界衛生組織(the World Health Orgnization，WHO)軟組織肉瘤分類中，將橫紋肌肉瘤分為4種類型，分別為胚胎性橫紋肌肉瘤、腺泡狀橫紋肌肉瘤、多形性橫紋肌肉瘤、梭形細胞或硬化性橫紋肌肉瘤[2]。

多形性橫紋肌肉瘤的化療方案參考非特指型軟組織肉瘤。

非多形性橫紋肌肉瘤中的胚胎性橫紋肌肉瘤和腺泡狀橫紋肌肉瘤對化療非常敏感，化療在任何分期中都占有舉足輕重的地位。梭形細胞或硬化性橫紋肌肉瘤是非多形性橫紋肌肉瘤中的罕見類型，占5%～10%，2013年版WHO軟組織肉瘤分類將其列為一類單獨亞型，由于相關臨床研究較少且均為回顧性研究，目前并無推薦應用的標準化療方案。日本國立癌癥中心醫院1997至2014年收治了16例梭形細胞或硬化性橫紋肌肉瘤患者，選用長春新堿(vincristine)+更生霉素(actinomycin D)+環磷酰胺(cyclophosphamide)即VAC方案治療，使56%患者病情達到客觀緩解，但其中一半以上患者后期出現腫瘤復發或病情進展。因此，推薦VAC作為梭形細胞或硬化性橫紋肌肉瘤的初始化療方案，但其化療敏感性及預后比胚胎性橫紋肌肉瘤和腺泡狀橫紋肌肉瘤要差[3]。

對能夠完整切除的非多形性橫紋肌肉瘤推薦直接行手術治療，手術困難者可以在行穿刺活檢術明確診斷后予以術前化療；術后無論分期如何，均需要行輔助化療。目前缺乏成人橫紋肌肉瘤的診療共識。有研究報道，19歲以上橫紋肌肉瘤患者5年總生存率(overall survival,OS)為27%，顯著低于19歲及以下患者的61% (P<0.0001)，即使是局限期患者，這2個年齡段5年OS也有顯著差異(分別為47%和82%，P<0.0001)[4]。2003年一項研究結果顯示，成人橫紋肌肉瘤患者如果接受兒童橫紋肌肉瘤的治療方案，其5年OS可達61.5%，其中胚胎性橫紋肌肉瘤患者5年OS高達72.5%。因此，該研究推薦對成人橫紋肌肉瘤患者參照兒童患者治療方案進行治療[5]。2017年中國抗癌協會小兒腫瘤專業委員會發布了《中國兒童及青少年橫紋肌肉瘤診療建議》。該建議結合腫瘤的病理亞型、術前-影像TNM分期系統(由國際兒科腫瘤研究協會提出)和術后-病理分組系統(由美國橫紋肌肉瘤研究組提出)對橫紋肌肉瘤進行危險度分組，以便進行分層治療[6]。CSCO《軟組織肉瘤診療指南》也推薦按照以上方法，對低危、中危、高危及中樞侵犯組患者分別給予不同強度的化療，所用的主要藥物包括長春新堿、更生霉素、環磷酰胺和伊立替康等。對腫瘤晚期轉移患者的化療可以參照高危組進行，對部分化療效果好但仍存在病灶殘留的患者也可積極選擇手術或放射治療等局部治療以爭取治愈機會。

大多數局限期橫紋肌肉瘤患者接受標準治療后病情能夠得到完全緩解，但是仍有20%～30%患者會出現腫瘤復發，對這部分患者挽救治療的效果很差，來自歐洲14個國家的軟組織肉瘤研究協作組嘗試在標準治療后加入維持化療以改善患者OS[7]。這項Ⅲ期臨床研究共納入371例年齡6個月至21歲的高危非轉移橫紋肌肉瘤患者，在完成最初的標準治療后，隨機分配至停止治療或接受6個月的低劑量維持化療(靜脈用諾維本聯合口服環磷酰胺)，結果表明標準治療組和維持治療組的5年無病生存率(disease free survival,DFS)分別為69.8%和77.6%，5年OS分別為73.7%和86.5%。這項研究是近30年來首次證明可以改善此類患者OS的隨機對照研究，入選了2018年美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology, ASCO)年會4項最重要突破性成果(late-breaking oral presentations,LBA)。該研究通過老藥新用，為高風險橫紋肌肉瘤患者提供了新的治療模式，但如何與現有治療模式整合仍需要進一步探索。

二、EFT

EFT包括尤因肉瘤、原始神經外胚層腫瘤和Askin瘤等。兒童EFT病例中80%原發于骨骼，成人EFT患者中75%以上發病于軟組織。20世紀70年代由于骨原發腫瘤保肢手術所需假體定制周期較長，引入了新輔助化療。尤因肉瘤表現出非常好的化療客觀緩解率，術前進行新輔助化療因此成為尤因肉瘤的治療規范。由于絕大多數EFT對化療高度敏感，CSCO《軟組織肉瘤診療指南》把新輔助化療和術后化療都作為I級推薦，即使對晚期患者也建議通過化療改善無進展生存(progression free survival,PFS),對療效良好且潛在腫瘤可切除的患者有望通過多藥聯合化療獲得手術根治機會。

對EFT有效的藥物包括長春新堿、多柔比星、環磷酰胺、放線菌素D、異環磷酰胺和依托泊甙等，INT-0091研究中的VCD(長春新堿+多柔比星+環磷酰胺)/IE(異環磷酰胺+依托泊甙)交替方案應用最為廣泛。該研究將尤因肉瘤患者隨機分為VCD/IE交替方案和VCD方案2組，先進行術前化療4個周期，再進行局部治療(手術、放射治療和手術聯合放射治療)，術后進行13次原方案化療，結果顯示2組患者5年無事件生存率(event free survival，EFS)分別為69%和54%(P=0.005)，5年OS分別為72%和61%(P=0.01)，其中亞組分析結果顯示對發生腫瘤轉移的患者采用VCD/IE與VCD方案化療，EFS沒有明顯差異[8]。

為了提高EFT的化療效果，有學者嘗試提高化療的藥物劑量或強度。2009年JounalofClinicalOncology發表了1篇臨床研究報告，將標準劑量化療方案中的環磷酰胺總量由10.8 g/m2提高到12.0 g/m2，依托泊甙總量由4.0 g/m2提高到5.0 g/m2，但并未改善患者EFS和OS[9]。2012年JounalofClinicalOncology發表的另一篇COG-AEWS0031研究顯示，將VCD/IE交替方案由1次/3周的常規方案改為1次/2周的密集方案，可以將患者5年EFS由65%提高到73%(P=0.048)，5年OS由77%提高到83%(P=0.056)，且不良反應沒有明顯增加，提示密集方案可以作為青少年患者的標準治療方案，但不建議對成人患者增加治療強度[10]。

三、非特指型軟組織肉瘤

CSCO《軟組織肉瘤診療指南》將對化療高度敏感、極不敏感和需要特殊處理(如胃腸道間質瘤等)以外的一大類軟組織腫瘤定義為非特指型軟組織肉瘤。關于化療對非特指型軟組織肉瘤的作用存在爭議。

1.新輔助化療：新輔助化療又被稱為術前化療或者誘導化療，主要用于無法手術完整切除或者無法達到安全外科邊界的高級別軟組織肉瘤患者。術前化療具有以下優點：①使腫瘤與神經、血管、肌肉的邊界清晰，降低截肢風險，提高保肢率和肢體功能；②腹膜后肉瘤患者的術前化療可以減少對正常器官的切除；③提高手術切緣陰性率，降低局部腫瘤復發風險；④與術前放射治療聯合使用具有提高敏感性的效果；⑤可殺滅微小轉移灶；⑥降低患者因術后并發癥不能按時行輔助化療對生存的影響；⑦依據病理緩解率可以制定后續化療方案[11]。

為了比較不同新輔助化療方案的療效，ISG-STS1001研究隨機納入5類未經放射治療和化療的高級別軟組織肉瘤患者，分為標準化療組(S組)和按照組織學類型化療組(HT組)。S組應用表阿霉素(epirubicin)聯合異環磷酰胺(ifosphamide)(EI方案)；HT組中對黏液或圓細胞脂肪肉瘤患者應用曲貝替定，對滑膜肉瘤患者應用大劑量異環磷酰胺，對平滑肌肉瘤患者應用吉西他濱聯合達卡巴嗪，對多形性未分化肉瘤應用吉西他濱聯合多西他賽，對惡性神經鞘膜瘤患者應用異環磷酰胺聯合依托泊甙；均在3周期化療后行手術治療。結果顯示S組和HT組預計46個月時的DFS分別為62%和38%，OS率分別為89%和64%[12]。2019年ASCO公布了該研究的長期隨訪結果：2組5年DFS分別為55%和48%，差異無統計學意義；5年OS率分別為76%和66%，差異有統計學意義(P=0.018)；且亞組分析結果顯示高風險組(預計5年生存率<60%)OS獲益，提示對高風險肢體(軀干)軟組織肉瘤采用EI方案進行新輔助化療可獲益[13]。基于上述前瞻性研究證據，推薦非特指型軟組織肉瘤的術前化療仍然采用蒽環類藥物聯合異環磷酰胺的方案。

2.輔助化療：輔助化療又稱為術后化療，旨在消滅亞臨床病灶，減少遠處轉移和復發的風險，提高患者的生存率。業內對非特指型軟組織肉瘤的輔助化療一直存在爭議，主要原因是2012年發表在LancetOncology的探索軟組織肉瘤輔助化療療效的EORTC 62931研究結果是陰性[14]。這項大規模的Ⅲ期隨機對照研究結果顯示：對于可切除軟組織肉瘤采用阿霉素(adriamycin)聯合異環磷酰胺即AI方案化療未能改善患者OS、無復發生存時間(relapse-free survival,RFS)、5年局部復發率和遠處轉移率。但眾多專家認為該研究存在設計缺陷，如納入了Ⅱ～Ⅲ期肉瘤患者，腫瘤大小及部位不限及異環磷酰胺使用劑量偏低(僅5 g/m2，低于常用的8～10 g/m2)等，這些因素有可能導致結論偏倚。在2018年世界結締組織腫瘤大會(Connective Tissue Oncology Society,CTOS)上更新了該研究的后續分層分析結果，并于2019年發表于EuropeanJournalofCancer[15]。研究者選取了EORTC 62931入組人群中腫瘤位于肢體或軀干的軟組織肉瘤患者，使用Sarculator預測指標進行風險分層分析。結果顯示這些中高風險肢體或軀干軟組織肉瘤患者的RFS和OS都能從AI方案輔助化療中獲益，此結果也解釋了該研究既往結果為陰性可能是因為納入低風險患者稀釋了輔助化療的療效。

此外，采用美國國家癌癥數據庫進行大數據分析，篩選出1998至2012年Ⅲ期軟組織肉瘤患者16 370例，其中5 377例可以納入生存分析，發現化療組和觀察組的中位OS分別為82.7和51.3個月(P<0.01)[16]。法國肉瘤組隨訪數據也顯示FNCLCCⅢ級患者接受輔助化療,可使5年無轉移生存率由49%提高為58%，5年OS由45%提高為58%(P=0.02)[17]。

在化療方案的選擇上，1997年發表的一項meta分析結果顯示以多柔比星為基礎的輔助化療可以明顯延長局部復發及遠處轉移的時間，改善總無復發生存時間，但僅有延長OS的趨勢[18]。2008年發表的一項meta分析在此基礎上納入了部分新的臨床研究，結果顯示接受輔助化療患者與術后觀察患者的局部復發風險比為0.73(P=0.02)，遠處轉移及總復發風險比均為0.67(P=0.0001)，而且在死亡風險比方面，應用單藥多柔比星和應用多柔比星聯合異環磷酰胺患者分別為0.84(P=0.09)和0.56(P=0.01)，提示聯合化療在改善OS方面更具有優勢[19]。

綜上所述，對Ⅲ期軟組織肉瘤化療敏感患者推薦術后化療，Ⅱ期患者具備以下高危因素時也可考慮術后化療：腫瘤位置深，腫瘤累及周圍血管，包膜不完整或突破間室以及局部復發二次切除術等。但術后是否選擇化療以及治療方案的選擇還需要根據患者的具體情況和意愿綜合考慮。

3. 姑息化療：姑息化療是指對于廣泛轉移或不能完整切除的腫瘤患者采取的化療，其目的是為了使腫瘤縮小、穩定，以減輕癥狀，延長生存期，提高生活質量。

(1)一線治療方案。對于晚期非特指型軟組織肉瘤患者的姑息化療，一線治療方案仍以蒽環類±異環磷酰胺為主，應用單藥蒽環類藥物治療的緩解率為10%～25%，聯合異環磷酰胺使緩解率提高10%的同時也明顯增加不良反應。EORTC 62012研究對單藥多柔比星(A)和多柔比星聯合異環磷酰胺(AI)方案治療晚期軟組織肉瘤患者的療效進行了比較，結果顯示AI組客觀緩解率(objective response rate,ORR)(26%)遠高于A組(14%)(P=0.0006)，中位PFS(7.4個月)也高于A組(4.6個月)(P=0.003)，但兩組OS差異無統計學意義(分別為14.3和12.8個月，P=0.076)，其原因可能與AI方案的不良反應發生率較高有關[20]。2018年ASCO年會上發表的一項回顧性研究將阿霉素聯合達卡巴嗪、阿霉素聯合異環磷酰胺和單藥阿霉素一線治療晚期平滑肌肉瘤患者的療效進行了比較，結果顯示3組的中位PFS分別為9.2、8.2和4.8個月，中位OS(median OS,mOS)分別為36.8、21.9和30.3個月，ORR分別為30.9%、19.5%和25.6%[21]。這是迄今針對晚期平滑肌肉瘤患者一線化療樣本量最大的回顧性研究，提示阿霉素聯合達卡巴嗪可能作為晚期平滑肌肉瘤患者的一線治療選擇，但需大規模前瞻性研究證實。表柔比星和多柔比星脂質體的不良反應尤其是心臟毒性和血毒性均小于多柔比星，但療效未見提高。對應用多柔比星接近最大累積劑量或年齡較大合并心臟疾病的患者，可以考慮使用表柔比星和多柔比星脂質體代替多柔比星，但目前尚缺乏大規模臨床研究證據[22]。

(2)二線治療方案。對非特指型軟組織肉瘤患者的二線治療目前沒有公認的化療方案。如果一線治療已用過AI方案，二線治療方案可以參照病理類型進行選擇，如對平滑肌肉瘤患者可以選擇吉西他濱聯合達卡巴嗪或多西紫杉醇、曲貝替定等，對脂肪肉瘤患者可以選擇曲貝替定或艾立布林，對滑膜肉瘤患者可以選擇大劑量異環磷酰胺，對未分化多形性肉瘤患者可以選擇吉西他濱聯合多西紫杉醇，對血管肉瘤患者可以選擇紫杉醇等[23-28]。艾立布林是海洋天然產物軟海綿素B的類似物，可抑制微管蛋白解聚。2011年發表的進展期軟組織肉瘤患者Ⅱ期治療研究結果顯示，艾立布林僅能提高脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤的3個月無進展生存率[29]；Ⅲ期研究僅納入脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤2種病理類型患者，結果顯示艾立布林較對照組達卡巴嗪的mOS延長2個月(分別為13.5和11.5個月,P=0.0169)，PFS無明顯差異；亞組分析結果顯示脂肪肉瘤患者的mOS由8.4個月延長到了15.6個月，而在平滑肌肉瘤患者沒有明顯差別[25]。因此，2016年1 月 28 日，美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準艾立布林用于不能手術切除或轉移性脂肪肉瘤患者的二線治療。2019年ASCO報道了日本學者應用艾立布林治療晚期軟組織肉瘤患者真實世界研究，結果顯示平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤患者的ORR分別為7%和4.6%，疾病控制率(disease control rate,DCR)分別為49.3%和50.8%，mOS分別為12.7和20.8個月，滑膜肉瘤患者ORR和DCR分別達到23.1%和46.2%，未分化多形性肉瘤、血管肉瘤、橫紋肌肉瘤和黏液纖維肉瘤患者也獲得一定緩解率[30]。該項研究結果表明艾立布林的優勢病理亞型仍然是平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤，也可嘗試用于其他亞型軟組織肉瘤患者的后線治療。曲貝替定是一種四氫異喹啉結構的生物堿類化合物，主要作用于 DNA 雙螺旋小溝處的鳥嘌呤N-2，進而阻斷 DNA 的復制和合成。二線治療轉移性脂肪肉瘤與平滑肌肉瘤患者的Ⅲ期臨床研究結果顯示，曲貝替定和達卡巴嗪的中位PFS分別為1.5和4.2個月(P=0.001)，OS無明顯差別。亞組分析結果顯示所有平滑肌肉瘤(子宮和非子宮)和脂肪肉瘤(去分化脂肪肉瘤、黏液或圓細胞脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤)患者都可以通過接受曲貝替定治療獲益[26]。2015年10月23日美國FDA批準曲貝替定用于不能手術切除或晚期(轉移性)脂肪肉瘤與平滑肌肉瘤患者的二線治療。

總之，在腫瘤治療進入靶向治療和免疫治療時代的今天，化療仍是軟組織肉瘤治療的基石，化療的時機、適應證和方案選擇需要結合治療目的和腫瘤的化療敏感性、危險度以及患者的一般情況等因素綜合決定。為更好地提高軟組織肉瘤的化療效果，化療與靶向治療或免疫治療的聯合應用將成為下一步研究的重要方向。